综述：加速志贺菌疫苗研发：从数十年研究迈向全球可及

《Expert Review of Vaccines》：Accelerating Shigella vaccines: from decades of research to global access

　　

摘要：志贺菌仍是导致中低收入国家儿童严重腹泻死亡的主要病原体之一。尽管相关研究已持续逾百年，目前仍无获全球许可的志贺菌疫苗。本综述系统梳理了志贺菌的流行病学特征、致病机制、研发历程及疫苗管线进展，重点关注处于临床阶段的候选疫苗。世界卫生组织国际临床试验注册平台数据显示，多个候选疫苗已在全球多地进入Ⅱ期及Ⅲ期临床试验，但科学层面、公共卫生层面及项目实施层面的多重挑战仍制约着其上市进程。新一代志贺菌疫苗技术平台在提升免疫原性、可规模化生产能力及血清型覆盖广度方面展现出广阔前景，然而抗原高度多样性、保护性相关指标（CoPs）尚未明确、高负担地区效力试验实施复杂等核心难题仍有待突破。加速疫苗研发亟需持续技术创新、加强流行区临床试验能力建设及深化全球协作伙伴关系。攻克上述优先事项将推动疫苗获批并实现高效部署，最终降低全球志贺菌病疾病负担，同时为遏制抗菌素耐药性蔓延贡献力量。

1. 1.
   引言
   志贺菌属是导致全球细菌性腹泻致死的重要病原体，每年约造成8万例死亡及超过700万伤残调整寿命年（DALYs），5岁以下儿童尤其是中低收入国家儿童受冲击最严重。随着总体儿童腹泻死亡率显著下降，志贺菌因感染剂量低、人际传播效率高及环境耐受性强，已成为主要细菌性致病原。除急性疾病外，志贺菌感染还可导致营养不良与认知缺陷等长期后遗症，加剧脆弱人群的社会经济负担。抗菌素耐药性（AMR）的快速上升进一步凸显了疫苗研发的紧迫性：一线及二线治疗药物广泛耐药已限制临床选择，世界卫生组织已将志贺菌列为优先病原体，广泛耐药（XDR）菌株的出现迫使治疗依赖最后防线抗生素，形成耐药恶性循环。目前仅俄罗斯注册了基于Sonnei型脂多糖（LPS）的Shigellvak疫苗，中国注册了福氏-宋内氏双价减毒活疫苗FS，但全球范围内仍缺乏普适性有效解决方案。本综述全面概述志贺菌疫苗研发现状，涵盖病原体生物学特性、核心抗原及临床试验结果，分析广谱血清型覆盖、公平可及等关键科学与监管挑战，并提出加速疫苗获批及全球推广的策略路径。
2. 2.
   志贺菌概述
   志贺菌为革兰阴性、无鞭毛、兼性胞内、耐胃酸的肠杆菌科细菌，分为A-D共4个血清群，各血清群依据脂多糖（LPS）O抗原（OAg）结构特异性进一步划分为不同血清型与亚型：A群为痢疾志贺菌（15个血清型）、B群为福氏志贺菌（19个血清型及亚型）、C群为鲍氏志贺菌（20个血清型）、D群为宋内氏志贺菌（1个血清型）。人类是志贺菌的唯一自然宿主，主要通过粪口途径人际传播。临床表现可从无症状携带到轻重不等的菌痢：轻症表现为发热、呕吐、水样腹泻及腹痛；重症可见黏液血便、里急后重，并可引发脑病、溶血性尿毒综合征（HUS）等并发症，且与儿童生长迟缓密切相关。

2.1 全球流行病学与疾病负担

1990至2021年间全球儿童腹泻死亡率下降79.2%，但志贺菌反常地成为第二大死因，每年导致5岁以下儿童约8.18万死亡及734万DALYs。流行病学格局动态演变：宋内氏志贺菌在部分亚洲国家逐步取代福氏志贺菌成为优势株，而福氏志贺菌仍在多数地区流行；鲍氏志贺菌与痢疾志贺菌虽检出率较低，但在撒哈拉以南非洲与南亚呈地方性流行，其中痢疾志贺菌1型致死率高，易在动荡人群中引发暴发疫情；宋内氏志贺菌是高收入国家地方性腹泻及旅行者腹泻的主要病原。诊断研究显示，传统基于痢疾症状的识别灵敏度极低（约40%-89%的非痢疾样水样泻病例被漏诊），仅依靠症状监测会导致儿童病例严重漏报。此外，高收入国家学校暴发与男男性行为者（MSM）群体中广泛耐药菌株占比从2015年的0%升至2022年的5%，凸显血清型变迁、诊断困境与耐药蔓延叠加的严峻形势，亟需能提供持久保护的通用疫苗。

2.2 致病机制与毒力因子

志贺菌通过Ⅲ型分泌系统（T3SS）向宿主细胞注入侵袭质粒抗原（Ipa蛋白），介导入侵结肠上皮细胞并逃逸吞噬泡，借助肌动蛋白依赖的运动方式在胞内扩散及细胞间传播，引发上皮坏死与炎症。所有志贺菌种均依赖编码T3SS及关键侵袭蛋白的毒力质粒，辅以染色体因子完成致病过程。自然感染仅诱导针对同血清群的短暂免疫力，再感染常见；而保守的T3SS蛋白（如IpaB、IpaD）在不同菌种间高度同源，是跨血清型保护的理想靶点，针对此类保守结构域的单克隆抗体甚至可交叉中和沙门菌等肠道病原体，为开发泛肠道保护疫苗提供了可能。

2.3 抗志贺菌感染的免疫机制

抗LPS IgG及分泌型IgA是长效保护的核心：同血清型原发感染可提供约72%的保护效力，攻毒试验显示同源株保护率为64%-74%。目前抗O抗原IgG已被确立为保护相关性指标（CoPs），可在无需大规模效力试验的前提下预测疫苗有效性。Ipa等表面抗原则可能介导跨血清型保护，提示需多元免疫机制实现广谱覆盖。鉴于志贺菌的胞内生存特性，细胞介导免疫（CMI）可能在清除被感染细胞中发挥关键作用，干扰素-γ等T细胞因子的具体贡献仍需深入阐明。

1. 3.
   志贺菌疫苗研发历史回顾
   疫苗研发历经百年演进：1890s-1920s以灭活全菌体疫苗为主，保护弱且反应原性强；1940s转向血清型甲醛灭活疫苗，效力不确定且随抗生素普及而停滞；1960s-1970s聚焦模拟自然感染的减毒口服活疫苗，但减毒与免疫原性平衡及多价配方难度大；1980s-2000s涌现新一代减毒株、亚单位及糖结合疫苗，糖结合疫苗虽适用婴幼儿，却受限于血清型覆盖窄、多糖免疫原性低及生产工艺昂贵；2010s至今受AMR危机驱动，分子亚单位、载体及生物结合等新技术平台快速发展，多个靶向宋内氏与福氏2a型的候选疫苗进入临床。当前研发重心为多价疫苗，目标人群为中低收入国家儿童与军事人员，但广谱覆盖、婴幼儿效力验证及成本可控仍是主要瓶颈。

截至2025年12月，世界卫生组织国际临床试验注册平台共收录41项干预性志贺菌疫苗试验，绝大多数由高收入国家机构资助，美国占44%、肯尼亚占20%（为唯一非洲国家），地域分布与疾病负担严重错配；98%为单国试验，美国（18项）与肯尼亚（8项）主导，英国、孟加拉国、法国仅有少量试验；整体仍处于早期阶段，Ⅲ期试验极少，2024年为注册高峰，2025年仍有新试验启动。

2025年末的疫苗管线可分为减毒活疫苗与无细胞疫苗两大类。减毒活疫苗方面：WRAIR开发的WRSs2（敲除msbB基因降低LPS致热性）与WRSs3（额外敲除set肠毒素基因提升耐受性）Ⅰ期安全性良好，WRSs2已进入Ⅱ期攻毒试验；ShigETEC为同时预防福氏2a型志贺菌与产肠毒素大肠杆菌（ETEC）的联合减毒活疫苗，Ⅰ期显示4剂接种后可诱导强黏膜IgA应答。无细胞疫苗方面：O抗原结合疫苗是当前主流，通过将弱免疫原性的O抗原多糖连接载体蛋白，诱导婴幼儿T细胞依赖性免疫应答；LimmaTech的四价生物结合疫苗S4V2（靶向宋内氏、福氏2a/3a/6型）获FDA快速通道资格，正于美国开展Ⅱ期攻毒试验及肯尼亚开展Ⅱ期儿童试验，计划推进至Ⅲ期；北京智飞绿竹的二价化学结合疫苗ZF0901（宋内氏+福氏2a型）已在6月龄-5岁儿童中启动Ⅲ期试验；国际疫苗研究所的四价化学结合疫苗SCV4处于临床前向临床过渡阶段；巴斯德研究所的三价合成结合疫苗GlycoShig3已完成肯尼亚Ⅱa期试验，四价版本GlycoShig4正在开发中。其他无细胞平台中：GSK授权印度巴拉特生物技术的GMMA（广义膜抗原模块）疫苗altSonflex1-2-3正筹备Ⅲ期试验；WRAIR的蛋白-LPS复合物疫苗InvaplexAR-Detox已完成成人Ⅰ期试验，准备在流行区儿童中评估。临床前下一代平台则聚焦于保守蛋白抗原VirG_53–353等通用靶点，并借助器官芯片、类器官等模型加速抗原筛选与佐剂优化，人攻毒模型（CHIM）在CoPs识别中发挥关键作用。

1. 4.
   未满足需求与主要挑战
   首要挑战是百年研发仍未获上市许可，叠加AMR蔓延使临床管理日益困难，疫苗是减少抗生素使用、遏制耐药的核心手段。公共卫生层面需优先在高负担流行区开展晚期试验，覆盖HIV感染者、拥挤环境居住者、难民及MSM等高发群体，但流行区高基线抗体水平可能干扰效力评估；世界卫生组织2024年细菌优先病原体清单虽纳入志贺菌，但其疫苗未被列入2024-2026预认证优先级，全球疫苗免疫联盟（Gavi）2024年疫苗投资策略也未给予原则性投资支持，可能导致后期开发资金不足。科学层面需解决多价覆盖与血清型替换风险、减毒活疫苗安全性与免疫原性平衡、Ⅲ期临床终点标准化（WHO倾向培养法确诊菌痢，但PCR法若经验证也可接受）、混合感染对效力判定的干扰（儿童腹泻常合并多种病原体，需采用分层分析与多病原检测），以及确立多维度的保护相关性指标（不能仅依赖抗体滴度，需结合功能活性评估）。
2. 5.
   未来展望与路径规划
   近期突破将来自亚单位疫苗：四价生物结合疫苗S4V2与GMMA疫苗altSonflex1-2-3有望率先获批，前者获FDA快速通道支持，后者依托巴拉特生物技术公司提升产能可及性。监管创新采用“成人优先”策略，先通过CHIM获得成人适应证，再桥接儿童效力，缩短上市周期；需同步推进WHO预认证，规划冷链要求与成本效益，目标单价控制在1美元左右、效力≥60%，以实现流行区采纳。长期愿景是开发通用疫苗，靶向Ipa、VirG等保守抗原实现跨血清型保护，并最终整合为联合肠道疫苗——或与ETEC等组成泛腹泻联苗，或嵌入伤寒结合疫苗等现有扩大免疫规划（EPI）疫苗，通过免疫原性非劣效性试验替代全病程效力试验，降低开发门槛。区域监测网络建设（如拟议的亚太与非洲志贺菌监测网络）与基因组追踪将指导疫苗迭代，针对高收入国家MSM群体的XDR疫情，可通过现有性健康服务部署疫苗并实施应急环状接种。
3. 6.
   结论
   尽管候选疫苗研发进展显著，全球许可疫苗仍未问世。填补WHO预认证优先级空白、扩展流行区试验场地及优化新型疫苗平台是获批关键。在监管支持与创新临床策略推动下，首个志贺菌疫苗有望于2030年前上市，配合环境卫生改善与AMR管控，将彻底改变这一顽固病原体的防控格局。
4. 7.
   专家观点
   疫苗从临床效力转化为真实世界效果需解决免疫规划“日程拥挤”难题，其核心价值在于作为AMR上游干预措施，减少抗生素选择压力。Gavi 6.0战略（2026-2030）虽将志贺菌疫苗列为“学习议程”，但承认2029年左右可能获批，为Gavi 7.0时期（2030年后）全面推广预留窗口，需优先完成流行区儿童试验并利用CHIM早期识别效力信号，将价值论证从单纯降低死亡率转向减少医疗就诊与抗生素滥用。技术层面仍需应对血清型多样性带来的替换风险，投资保守蛋白抗原以补充O抗原平台；确立保护相关性指标需超越单一抗体滴度，整合系统血清学解析功能免疫特征；诊断终点需从传统培养转向PCR以提升灵敏度。未来十年，区域监测网络将取代碎片化数据，为生产企业提供需求信号；单一疫苗终将被多价肠道联苗取代，若全球资金、监测与监管意愿协同，2029/2030年的获批将成为全球健康史上的里程碑。