《All Life》：Prognostic utility of combined suPAR and procalcitonin levels for mortality prediction in sepsis patients
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脓毒症仍是全球性的重大挑战，也是导致死亡的主要原因之一。精准的预后生物标志物对于风险分层至关重要。降钙素原（PCT）和可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体（suPAR）是已确立的脓毒症生物标志物，但二者联合应用的预后价值尚不明确。该研究纳入了110名依据2016年脓
脓毒症仍是全球性的重大挑战，也是导致死亡的主要原因之一。精准的预后生物标志物对于风险分层至关重要。降钙素原（PCT）和可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体（suPAR）是已确立的脓毒症生物标志物，但二者联合应用的预后价值尚不明确。该研究纳入了110名依据2016年脓毒症-3标准确诊的脓毒症患者。血清suPAR采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测，PCT采用电化学发光免疫分析法（ECLIA）检测。生存结局通过Kaplan-Meier分析和Cox比例风险模型进行评估。非存活者的suPAR、PCT水平及序贯器官衰竭评估（SOFA）评分均高于存活者。在连续变量Cox回归分析中，对数转换后的suPAR和PCT被用于评估28天死亡风险。当分别加入SOFA评分后，对数转换suPAR（HR 1.135；95% CI：1.006–1.281；p=0.040）和对数转换PCT（HR 1.190；95% CI：1.013–1.399；p=0.035）均与死亡率显著相关。在联合模型中，两种生物标志物均呈现边缘性关联。将suPAR和PCT加入SOFA评分后，判别能力略有提升（C指数从0.546升至0.588；ΔC指数+0.043；似然比检验p=0.016），经乐观校正后的C指数为0.564。suPAR和PCT在SOFA评分基础上显示出适度的增量预后价值。联合评估应被理解为探索性和辅助性的，而非独立的预后工具。
脓毒症作为全球第十一大死亡原因，其发病率和死亡率持续攀升，给医疗卫生系统带来沉重负担。世界卫生组织及全球脓毒症联盟2017年世界脓毒症日报告显示，全球每年脓毒症发病数达2700万例且呈逐年上升趋势。美国疾病控制与预防中心数据表明，美国每年约150万人罹患脓毒症，导致25万人死亡。在印度尼西亚等低收入-中等收入国家，脓毒症相关死亡率更为严峻，研究显示产超广谱β-内酰胺酶大肠杆菌菌血症患者中脓毒症相关死亡率高达55.7%。老年和儿童患者因免疫功能低下尤为脆弱，易出现临床表现隐匿而延误诊治。若未能及时有效干预，脓毒症可进展为多器官功能衰竭、脓毒症后综合征、脑病等严重并发症。因此，早期识别脓毒症死亡风险的预后预测因子对于指导及时恰当的临床管理至关重要。
目前临床实践中已采用多种生物标志物和临床参数进行脓毒症预后评估，包括C-反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、血清乳酸以及序贯器官衰竭评估（SOFA）评分等。CRP虽价格低廉、广泛应用，但特异性不足，预后准确性有限；乳酸虽能反映组织低灌注且与死亡风险密切相关，但其水平受多种非脓毒症因素影响；PCT在细菌性脓毒症中展现出一定预后价值，但其效能取决于检测时机和动态变化，常需连续监测；SOFA评分可综合评估器官功能障碍，但易受慢性合并症影响且需要多项实验室参数支持。这些局限性凸显了对脓毒症宿主反应不同方面进行互补的预后生物标志物的需求。
与PCT和CRP不同，可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体（suPAR）在非特异性炎症中并不升高，虽无诊断价值，但具有作为脓毒症预后标志物的潜力。suPAR检测不受患者是否空腹影响，也无需特定时间点采样。其水平可预测脓毒症患者死亡风险、重症监护病房（ICU）入住需求，以及血管加压药或机械通气需求。多生物标志物联合策略已用于脓毒症诊断或死亡预测，suPAR与PCT联合应用于不同快速序贯器官衰竭评估（qSOFA）评分患者的死亡风险分层已有报道。鉴于脓毒症病理生理学的多因素性，多生物标志物方法可能比单一标志物更好地捕捉疾病复杂性。
研究人员在印度尼西亚一家三级转诊医院开展了一项前瞻性队列研究，旨在评估suPAR与PCT联合使用对脓毒症患者28天死亡率的增量预后价值。研究于2019年5月至8月期间进行，采用便利抽样法连续纳入符合脓毒症-3定义且SOFA评分≥2分的成年患者（≥20岁），排除拒绝知情同意、入院未行PCT检测或无法完成28天随访者。研究人员收集了入选患者入院时的静脉血标本，suPAR采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测，PCT采用电化学发光免疫分析法（ECLIA）检测。主要结局为28天死亡率，通过Kaplan-Meier分析、Cox比例风险回归评估预后价值，并以Harrell's C指数、似然比检验、赤池信息准则（AIC）及bootstrap内部验证评价模型性能。
研究结果部分，"研究对象特征"显示，110例最终纳入分析的患者中77例为非存活者，33例为存活者。两组年龄和性别分布无显著差异，但非存活者的中位suPAR水平显著高于存活者[109.13（26.77–350.50）ng/L vs. 21.15（4.59–69.89）ng/L；p=0.00029]，中位PCT水平亦显著升高[29.87（10.45–83.59）ng/mL vs. 8.33（2.12–19.48）ng/mL；p<0.001]，SOFA评分同样更高[6（5–8）vs. 5（4–6）；p=0.018]。
"脓毒症患者的死亡预测因子"方面，整体生存率随时间进行性下降，第5天累积生存率为75%，第10天55%，第15天45%，至第28天仅5–10%患者存活，中位生存时间为11 Post-ICU入住11天。
"suPAR作为脓毒症死亡预测因子"结果显示，受试者工作特征曲线（ROC）分析显示suPAR预测28天死亡的曲线下面积（AUROC）为0.67（95% CI：0.571–0.769；p=0.002），最佳截断值56.12 ng/L对应的敏感性和特异性分别为61%和56%。Kaplan-Meier分析表明suPAR≥56.12 ng/L组生存率显著低于suPAR<56.12 ng/L组。Cox回归分析显示 elevated suPAR与死亡风险增加相关（HR 1.661；95% CI：1.046–2.637；p=0.032）。
"PCT作为脓毒症死亡预测因子"结果显示，PCT的AUROC为0.631（95% CI：0.526–0.735；p=0.019），截断值19.39 ng/mL对应的敏感性和特异性分别为57.8%和51.1%。Kaplan-Meier分析显示PCT≥19.39 ng/mL组患者初期生存率较高，但10天后出现反转，总体生存时间更短。Cox回归中PCT升高与死亡风险的关联未达统计学显著性（HR 1.516；95% CI：0.948–2.424；p=0.082）。
"suPAR与PCT联合作为脓毒症患者死亡预测因子"方面，研究人员根据截断值将患者分为无危险因素（suPAR<56.12 ng/L且PCT<19.39 ng/mL）、单一危险因素和双危险因素三组。Kaplan-Meier分析显示双危险因素组生存概率最低。基于截断值的Cox回归中，suPAR升高与28天死亡风险显著相关（HR 1.661；95% CI：1.046–2.637；p=0.032），PCT升高呈非显著趋势（HR 1.516；95% CI：0.948–2.424；p=0.082），双标志物均升高无显著关联（HR 1.417；95% CI：0.890–2.257；p=0.142），而风险计数模型与死亡率显著相关（HR 1.553；95% CI：1.126–2.143；p=0.007）。
"suPAR与PCT超越SOFA评分的增量预后价值"结果显示，当分别加入SOFA评分时，对数转换suPAR（HR 1.135；95% CI：1.006–1.281；p=0.040）和对数转换PCT（HR 1.190；95% CI：1.013–1.399；p=0.035）均与28天死亡率显著相关。但在联合模型中，log suPAR（HR 1.115；95% CI：0.989–1.258；p=0.076）和log PCT（HR 1.170；95% CI：0.993–1.379；p=0.061）均仅呈边缘性关联。模型性能方面，仅SOFA评分的C指数为0.546，加入log suPAR后升至0.585（ΔC指数+0.039），加入log PCT后升至0.576（ΔC指数+0.030），联合模型C指数最高为0.588（ΔC指数+0.043），似然比检验p=0.016，AIC最低为607.25。经bootstrap内部验证后，乐观校正C指数为0.564。
讨论部分，研究人员首先将本研究发现与既往文献对比。非存活者suPAR显著升高与Polzik等及Chen等的研究发现一致，后者报道suPAR与脓毒症严重程度、炎症反应增强、急性呼吸窘迫综合征及死亡增加相关。PCT在非存活者中显著升高与Ryoo等的报道相符。本研究生存率低于既往多项研究，28天生存率仅5–10%，这可能与三级转诊医院患者病情更重、入院延迟等因素有关，凸显了低收入-中等收入国家脓毒症管理需加强早期诊断和快速转诊。
关于suPAR的预后价值，本研究AUROC低于既往部分研究，可能与检测方法学差异有关，本研究采用ELISA法而非常规自动化分析平台。尽管判别性能中等，suPAR升高患者生存率更低。需注意本研究截断值56.12 ng/L基于当前队列且单位为ng/L，与既往研究以ng/mL为单位报告的数值无法直接比较，应视为探索性而非标准化临床阈值。
生物学机制方面，suPAR参与纤溶酶原激活、炎症、细胞黏附、动员、迁移、增殖和趋化等多种炎症免疫过程，与免疫功能障碍和中性粒细胞吞噬功能受损相关。PCT和suPAR反映脓毒症进展中不同但互补的病理生理机制：PCT代表对细菌感染的过度全身炎症反应，与细胞因子释放、内皮功能障碍相关；suPAR反映持续免疫激活和宿主易感性，与疾病严重程度、内皮激活、多器官功能障碍相关。从预后角度，PCT为成熟可靠的分析标志物但依赖动态变化，suPAR生物稳定性好但单独判别性能中等，二者应作为互补的辅助性预后标志物而非独立临床决策工具。
关于PCT，本研究70%的死亡率高于多项既往研究，PCT截断值19.39 ng/mL与Jain等发现PCT≥7 ng/mL预测死亡（HR 2.5）及Kim等发现PCT≥2 ng/mL为独立死亡预测因子（HR 3.163）的研究方向一致。Liu等的荟萃分析显示升高PCT与脓毒症死亡风险增加相关（汇总RR 2.6，SROC 0.77），本研究HR较低可能与仅单次基线测量、未评估PCT清除动力学有关，Schuetz等报道PCT未能在4天内下降80%者28天死亡风险约高两倍，提示动态监测可增强预后价值。
suPAR和PCT作为连续变量时可提供额外预后信息，但联合模型中二者均呈边缘性关联，提示可能捕获重叠的预后信息。联合模型C指数从0.546升至0.588，经bootstrap验证后降至0.564，表明增量改善可测量但有限，可能与队列较小导致的模型乐观或过拟合有关。这与既往多生物标志物研究趋势一致：Kim等报道PCT联合presepsin、galectin-3和ST-2改善预后性能；Kofoed等显示CRP、PCT、suPAR和sTREM-1组合优于单一标志物；Shapiro等证实多生物标志物 panel 可预测脓毒性休克。
实际应用层面，联合检测存在局限，尤其低收入-中等收入国家：PCT检测未在基层普及且费用高于CRP等常规标志物；suPAR尚处研究阶段，ELISA法检测主要限于科研场景。本研究局限性包括：单中心三级医院存在转诊偏倚；样本量较小；未充分分析合并症、感染来源、抗菌治疗时机等重要混杂因素；仅评估基线SOFA评分未评估动态变化；仅单次测量生物标志物无法评估动力学变化。
研究结论部分翻译：总之，suPAR和PCT对脓毒症患者28天死亡率显示出适度的预后价值。作为连续变量分析时，两种生物标志物分别加入SOFA评分后与死亡率相关；然而在联合模型中其作用变为边缘性。将suPAR和PCT加入SOFA评分后，模型判别能力和拟合度略有改善，但经内部验证后整体预测性能仍有限。因此，suPAR和PCT联合评估应被视为探索性和辅助性的，而非替代已确立临床风险分层工具的独立预后工具。在常规临床应用前，需要样本量更大、检测程序标准化并进行外部验证的多中心研究。
