首次人体评估 [18F]-AlF-NOTA-神经降压素 用于 NTSR1 靶向前列腺癌成像：与 [68Ga]Ga-PSMA-617 的面对面比较

《Annals of Medicine》：First-in-human evaluation of [18F]-AlF-NOTA-neurotensin for NTSR1-targeted imaging of prostate cancer: a head-to-head comparison with [68Ga]Ga-PSMA-617

　　

背景 神经降压素受体-1（NTSR1）是前列腺癌成像的一个有前景的靶点。本研究评估了首个针对人体的 NTSR1 靶向放射性示踪剂 [¹⁸F]-AlF-NOTA-神经降压素，并将其与 [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617 进行比较。方法 在一项单中心、前瞻性研究中，研究人员于湘雅医院（2020年6月至2024年6月）纳入了23名经活检确诊的前列腺癌男性患者。在根治性前列腺切除术前的7天内，研究人员依次给予 [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617 和 [¹⁸F]-AlF-NOTA-神经降压素后进行全身 PET/CT 成像。研究人员将影像学指标与组织病理学进行对照评估。研究人员对 PSMA 和 NTSR1 进行免疫组织化学（IHC）染色，以将示踪剂摄取与受体表达相关联。结果 中位年龄为71岁（IQR 66–75）；14人未接受治疗，9人既往接受过雄激素剥夺疗法（ADT）。在未治疗患者中，与 [¹⁸F]-AlF-NOTA-神经降压素相比，[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617 显示出优越的敏感性（92.9%）、特异性（100%）、阳性预测值（100%）和阴性预测值（93.3%）。在病灶水平上，[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617 定位了38个病灶中的36个（94.7%），而 [¹⁸F]-AlF-NOTA-神经降压素未识别出任何一个（0%；p?68Ga]Ga-PSMA-617 的敏感性降至33.3%，而 [¹⁸F]-AlF-NOTA-神经降压素的敏感性升至77.8%（p?68Ga]Ga-PSMA-617 仍是未治疗前列腺癌的金标准，而 [¹⁸F]-AlF-NOTA-神经降压素通过增强 ADT 后的病灶检测提供了补充诊断价值。研究人员的发现支持一种阶段适应性的、受体驱动的成像策略，该策略能够应对肿瘤表型异质性，从而实现整个病程中更精准的管理。

前列腺癌（PC）是全球男性第二大常见恶性肿瘤和第五大癌症相关死亡原因。雄激素剥夺疗法（ADT）联合雄激素受体信号抑制剂（ARSI）为转移性疾病或根治术前降期带来益处，但约14–20个月内分泌治疗后，部分患者出现治疗耐药、肿瘤复发和转移，疾病从去势敏感性前列腺癌（CSPC）进展至去势抵抗性前列腺癌（CRPC），5年生存率仅15–36%。前列腺特异性膜抗原（PSMA）在前列腺癌细胞中高表达，与诊断时较高的前列腺特异性抗原（PSA）值和国际泌尿病理学会（ISUP）分级相关，因此多种基于PSMA的放射性示踪剂已常规用于临床，[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617 可用于原发肿瘤检测和初始分期。然而，在晚期或CRPC中，PSMA表达可能丢失，导致 PSMA PET 对 PSMA 阴性前列腺癌的管理不可靠，肿瘤可能在未被检测到的情况下进展。神经降压素受体-1（NTSR1）是神经降压素（NTS）的高亲和力受体，在前列腺癌标本中超过90%显示高或中等表达，高于PSMA的86.7%阳性率，且所有PSMA阴性组织均为NTSR1阳性，表明NTSR1靶向成像或治疗可补充PSMA靶向方法。基于此，研究人员开发了[¹⁸F]-AlF-NOTA-神经降压素，并在本研究中进行首次人体临床评估，旨在确定其作为PSMA PET补充方式的潜力，实现在PSMA阴性疾病或CRPC背景下的全面病灶检测和改善治疗监测。该研究论文发表在《Annals of Medicine》。

**主要技术方法**：本研究为单中心、前瞻性、头对头队列研究，于湘雅医院（2020年6月至2024年6月）招募23名经组织病理学确诊的前列腺癌男性患者（14例未治疗，9例接受短期ADT）。所有患者在根治性前列腺切除术前7天内先后接受[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617和[¹⁸F]-AlF-NOTA-神经降压素PET/CT成像。影像学指标（包括最大标准化摄取值SUV_max）与组织病理学对照评估。对切除标本进行PSMA和NTSR1的免疫组织化学（IHC）染色，计算H评分（强度评分×百分比评分）以关联示踪剂摄取与受体表达。统计分析采用Mann-Whitney U检验、t检验、χ²检验及配对bootstrap重抽样法估计诊断效能差异的95%置信区间。

**研究结果**：

**总体临床病理特征**：共23例患者，14例未治疗患者产生38个病灶，9例ADT后患者（中位ADT时间4个月，范围3–6个月）产生25个病灶。两组患者的年龄、PSA、临床T分期、ISUP分级等详细信息见表1。

**[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617和[¹⁸F]-AlF-NOTA-神经降压素在未治疗前列腺癌中的诊断性能**：基于患者水平，[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617的敏感性为92.9%（95% CI 64.2%–99.6%），显著高于[¹⁸F]-AlF-NOTA-神经降压素的0%（95% CI 0%–26.8%）（p?68Ga]Ga-PSMA-617检出36/38个病灶（94.7%），而[¹⁸F]-AlF-NOTA-神经降压素未检出任何病灶（0/38，0%），差异显著（p?18F]-AlF-NOTA-神经降压素无诊断价值，[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617保持优异敏感性。

**[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617和[¹⁸F]-AlF-NOTA-神经降压素在ADT后前列腺癌中的诊断性能**：ADT后患者（n=9）中，[¹⁸F]-AlF-NOTA-神经降压素的敏感性（77.8%）显著高于[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617（33.3%）（p?0.05）。在病灶水平（25个病灶），[¹⁸F]-AlF-NOTA-神经降压素的检出率（64%，16/25）显著高于[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617（36%，9/25）（p?=?0.012）。[¹⁸F]-AlF-NOTA-神经降压素成功识别了PSMA PET漏检的11个额外病灶，使漏检病灶从16个减至5个。代表性患者ADT后4个月，两个病灶在[¹⁸F]-AlF-NOTA-神经降压素PET上呈阳性（SUV_max分别为16.4和10.6），而在[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617 PET上为阴性，IHC显示PSMA阴性或弱阳性，NTSR1阳性。

**ADT前后PSMA和NTSR1表达水平变化**：对12例未治疗和8例ADT后患者原发灶进行IHC染色，结果显示未治疗前列腺癌PSMA中位H评分为9（IQR 6.5–12），ADT后显著下降至7（IQR 1.3–8.8）（p?=?0.034）；NTSR1中位H评分从未治疗时的1（IQR 0.25–2）显著上升至ADT后的6（IQR 3–8）（p?=?0.003）。

**讨论与结论**：讨论部分指出，ADT后PSMA表达下降和NTSR1表达上升证实了两种标志物之间互补的动态关系。NTSR1在PSMA阴性肿瘤中主要出现，其上调与ADT压力下肿瘤细胞向非AR依赖表型转换有关，激活MAPK和PI3K等下游促存活通路。研究证实，在未治疗阶段，推荐[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617作为一线分子成像探针；在ADT后，[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617敏感性下降，而[¹⁸F]-AlF-NOTA-神经降压素显著减少漏诊，因此建议在治疗后添加或切换至[¹⁸F]-AlF-NOTA-神经降压素，以最大化不同临床阶段的肿瘤检出。研究局限包括单中心设计、样本量有限、未区分特定ADT药物、未进行病灶对病灶的关联分析，且仅局限于激素敏感性前列腺癌。未来研究将聚焦CRPC和神经内分泌前列腺癌。结论翻译：在未治疗前列腺癌中，[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617保持优异的患者水平敏感性和病灶检出，优于[¹⁸F]-AlF-NOTA-神经降压素，应作为一线分子成像探针。ADT后，[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617的敏感性和病灶检出下降，而[¹⁸F]-AlF-NOTA-神经降压素显著减少漏诊。因此，治疗前首选[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617，治疗后推荐添加或切换至[¹⁸F]-AlF-NOTA-神经降压素，以在不同临床阶段最大化肿瘤检出。