《Annals of Medicine》：Predicting major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in chronic heart failure: a machine learning study
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摘要
背景 心力衰竭(Heart Failure, HF)是因心肌结构或功能损害导致心脏舒张和收缩功能受损的临床综合征，是多种心脏疾病的终末表现，早期识别高危患者至关重要。本研究旨在利用机器学习(Machine Learning, ML)方法建立并验证慢性心力
摘要
背景 心力衰竭(Heart Failure, HF)是因心肌结构或功能损害导致心脏舒张和收缩功能受损的临床综合征，是多种心脏疾病的终末表现，早期识别高危患者至关重要。本研究旨在利用机器学习(Machine Learning, ML)方法建立并验证慢性心力衰竭(ChronIC HF, CHF)患者主要不良心脑血管事件(Major Adverse Cardiac and Cerebrovascular Events, MACCE)的预测模型，并明确其关键预测特征。
方法 本研究为回顾性队列研究，共纳入271例患者，按训练集与测试集划分。收集所有受试者基线资料，包括心肺运动试验(Cardiopulmonary Exercise Testing, CPET)参数及实验室检查。根据随访期间是否发生MACCE分为无事件组(No-event group)与MACCE组。研究人员采用CPET参数构建7种ML模型预测CHF患者MACCE发生风险，系统比较模型预测性能，并用Shapley加性解释(Shapley Additive exPlanations, SHAP)评估模型可解释性；另保留射血分数保留的心力衰竭(Heart Failure with Preserved Ejection Fraction, HFpEF)患者行敏感性分析，并对无事件组与心力衰竭恶化(Worsening Heart Failure, WHF)组进行亚组分析。
结果 经Boruta特征筛选确定4个重要预测特征。基于上述特征构建的模型中，类别提升(Categorical Boosting, CatBoost)模型表现最优。SHAP分析显示，1分钟心率恢复(Heart Rate Recovery at 1 min, HRR1)值较低及二氧化碳通气当量斜率(Carbon Dioxide Ventilation Equivalent Slope, VE/VCO2slope)较高者SHAP值更大，即对不良结局预测贡献更大。
结论 HRR1与VE/VCO2slope可作为CHF患者MACCE发生的独立预测因子。
论文解读——《Annals of Medicine》刊载研究：机器学习联合心肺运动试验参数预测慢性心衰患者MACCE风险
一、研究背景与立项依据
慢性心力衰竭（Chronic Heart Failure, CHF）是全球范围内致残、致死的主要心血管疾病之一，其发病机制涉及多系统交互作用，尤以自主神经功能紊乱（交感神经亢进伴迷走神经张力降低）为核心病理生理特征。传统多元回归模型难以充分捕捉心肺运动试验（Cardiopulmonary Exercise Testing, CPET）多参数间复杂的非线性关系。CPET衍生的峰值摄氧量（peakVO?）、二氧化碳通气当量斜率（VE/VCO? slope）、1分钟心率恢复（Heart Rate Recovery at 1 min, HRR1）及峰值潮末二氧化碳分压（Peak End-Tidal CO? Partial Pressure, PETCO?）等参数已被报道具有一定预后价值，但其在CHF人群中对主要不良心脑血管事件（Major Adverse Cardiac and Cerebrovascular Events, MACCE，包括心力衰竭恶化Worsening Heart Failure/WHF、心肌梗死、非择期血运重建、卒中、心源性死亡及全因死亡）的综合预测效能及关键独立预测因子尚待通过机器学习（Machine Learning, ML）方法系统阐明。因此，研究人员开展此项回顾性队列研究，拟基于CPET参数构建并验证MACCE风险预测模型，识别核心预测特征，为CHF患者的危险分层与康复管理提供循证依据。
二、主要关键技术方法
研究人员回顾性纳入郑州大学附属郑州中心医院2020年1月至2024年12月收治的271例具备运动能力的CHF患者（NYHA II–III级，含HFrEF/HFmrEF/HFpEF），采集基线人口学、实验室及症状限制性蹬车功率递增式CPET参数。缺失值采用R mice包多重插补（m=5）并结合Rubin法则合并。通过Boruta算法进行特征选择，筛选出重要预测变量后分别构建7种ML模型——Logistic回归（LR）、支持向量机（SVM）、梯度提升机（GBM）、神经网络（Neural Network）、极端梯度提升（XGBoost）、自适应提升（AdaBoost）及类别提升（CatBoost），按科室来源划分为训练集与测试集。以准确率、敏感度、特异度、精确率、F1分数及ROC曲线下面积（AUC-ROC）评价性能，优选CatBoost并以SHAP分析解释模型。同时建立Cox比例风险回归模型评估独立预测因子，对仅HFpEF人群行敏感性分析，对No-event组与WHF组行亚组分析及Fine-Gray竞争风险模型分析。
三、研究结果
研究人群特征（Study population characteristics）
共纳入271例CHF患者（HFrEF 8例、HFmrEF 20例、HFpEF 243例），中位随访21个月。MACCE组年龄更大（p=0.044），利尿剂（p=0.018）及盐皮质激素受体拮抗剂（MRA，p=0.032）使用率更高，糖化血红蛋白（HbA1c）水平显著升高（p=0.018）；两组性别、吸烟史、既往高血压/糖尿病/冠心病/心肌病/心梗/血运重建史、用药（抗血小板、他汀、ARNI/ACEI/ARB、β受体阻滞剂、SGLT2i）及血脂与心衰生物标志物差异无统计学意义。
CPET参数的单变量分析（Univariable analysis of CPET parameters: comparing the No-event, MACCE, and WHF groups）
No-event组的最大做功量（WRmax）、峰值心率（HRmax）、峰值收缩压（SBPmax）、peakVO?、峰值代谢当量（METmax）、HRR1、HRR2及PETCO?均显著高于MACCE组；MACCE组VE/VCO? slope与心率储备（HRr）显著更高。No-event组与WHF组比较得出相似趋势，WHF组WRmax、HRmax、SBPmax、peakVO?、METmax、氧摄取效率斜率（OUES）、峰值通气量（VE）、HRR1、HRR2、PETCO?更低，VE/VCO? slope与HRr更高。
特征选择与模型构建（Feature selection and model construction）
Boruta算法从44个候选变量中确认HRR1、VE/VCO? slope、PETCO?及HRR2为重要预测特征。基于四特征构建的七种ML模型中，CatBoost模型测试集AUC达0.903（95% CI：0.816–0.991），综合性能指标最优。CatBoost模型内部特征重要性排序依次为HRR1＞VE/VCO? slope＞PETCO?＞HRR2。
模型可解释性（Model interpretability）
SHAP汇总图显示HRR1为最重要特征，低HRR1、低HRR2、低PETCO?及高VE/VCO? slope对应高SHAP值（高不良事件风险）。偏依赖图提示HRR1＜12.5次/分及VE/VCO? slope＞33时MACCE风险显著升高。
Cox比例风险回归模型与敏感性分析（Cox proportional hazards regression model and sensitivity analysis for the No-event group versus the MACCE group）
校正年龄、性别及共变量（SBPmax、HRR1、VE/VCO? slope、PETCO?、OUES，VIF 1.18–2.88）后，Cox模型显示HRR1（p＜0.001，HR=0.92，95% CI：0.88–0.95）与VE/VCO? slope（p=0.029，HR=1.06，95% CI：1.01–1.12）是CHF患者MACCE的独立预测因子。仅保留HFpEF人群的敏感性分析中CatBoost模型AUC为0.863（95% CI：0.741–0.985），特征重要性排序同主分析。
No-event组与WHF组分析（Analysis of the No-event versus WHF groups）
No-event与WHF组比较的CatBoost模型AUC为0.899（95% CI：0.800–0.999），SHAP分析示低HRR1与高VE/VCO? slope关联高SHAP值。Fine-Gray竞争风险模型显示HRR1仍为WHF独立预测因子（p＜0.001，HR=0.87，95% CI：0.83–0.92），而VE/VCO? slope无统计学意义（p=0.760，HR=1.01，95% CI：0.95–1.07）；传统Cox模型（非WHF终点删失）同样仅HRR1具显著性（p＜0.001，HR=0.87）。
四、讨论与结论
讨论指出，自主神经功能障碍是CHF进展的核心机制，运动后早期（尤其首分钟内）迷走神经再激活程度反映于HRR1，本研究发现HRR1≤12次/分与MACCE及WHF风险升高密切相关且在竞争风险校正后依然稳健，支持其作为CHF不良预后的普适性指标。VE/VCO? slope＞33与整体MACCE风险显著相关，反映多系统（心肺储备下降、外周肌病、肺动脉高压）功能衰退，但在仅关注WHF单一终点的竞争风险模型中预测效力减弱，提示其更适用于整体高危人群筛查。HRR2受研究中β受体阻滞剂高使用率（约83%）影响，对WHF预测力有限但对MACCE仍有价值（最佳截值＜22 bpm）；PETCO?降低亦与不良预后关联。peakVO?未进入独立预测可能与症状限制性终止致未能反映真实心肺储备有关。研究局限性包括回顾性设计、HFpEF占比偏高（约90%）、样本量偏小及部分CPET未达极量运动等，需未来多中心前瞻性大样本验证。
结论（Conclusion）
研究人员发现CPET参数可有效预测CHF患者MACCE发生风险。推荐HF患者尽早接受CPET检查以识别高危个体，及时干预以降低WHF及MACCE风险，改善预后。HRR1与VE/VCO? slope是CHF患者MACCE发生的独立预测因子；其中HRR1亦是WHF的独立预测因子。
