数字生物标志物——通过数字化工具有效采集的客观、可量化的生理和行为测量指标——能够实现持续健康评估，并为精准医学（precision medicine）带来应用前景。鉴于非传染性疾病（non-communicable diseases, NCDs）是全球发病率和死亡率的首要原因，数字生物标志物可为早期检测、持续监测和个体化诊疗提供支撑。本综述考察了数字生物标志物在内分泌学、心脏病学、呼吸医学、神经病学及心理健康等NCD领域的进展，重点关注能够持续捕获真实世界行为与生理数据的可穿戴技术。持续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring, CGM）在糖尿病管理中的成功临床转化堪称典范，而心脏病学、呼吸医学和神经病学中的数字生物标志物则处于不同阶段的验证与采纳进程中。多数运用于内科、神经病学及心理健康领域的数字生物标志物仍处于早期验证阶段。其实施面临的关键障碍包括：在多样化人群中的验证有限、缺乏互操作性、与电子健康记录（electronic health records, EHRs）整合不足、多模态数据合成困难，以及监管路径尚不成熟。公平性问题持续存在，因为全球范围内基础设施、可负担性和能力建设需求差异显著。弥合消费者自我追踪与临床验证、指南兼容的数字生物标志物之间的差距，需要严谨的多中心验证、标准化接口、开放数据模型、安全且符合伦理的数据基础设施，以及公平性设计。应对这些挑战的协调努力对于使数字生物标志物改善NCDs的预防、诊断和管理至关重要。
从信号到决策：数字生物标志物的开发与验证
开发用于常规临床使用的数字生物标志物需要技术可行性、临床相关性与监管合规性的统一。该过程始于高质量传感器数据的可靠采集，例如来自睡眠追踪器的活动记录（actigraphy）或可穿戴心电图（electrocardiogram, ECG）贴片的心律信号。随后，这些原始数据需在多时间点或多来源间整合，如将CGM的葡萄糖数据与胰岛素泵的输注数据相结合。为获得临床意义，所得数据集须置于特定情境 meme情境中（如昼夜时间、体力活动、环境暴露）进行分析，以识别反映临床显著状态或变化的指标（如由不规则心律模式识别的房颤（atrial fibrillation, AF），或由吸入器使用与呼吸音识别的哮喘急性发作），并最终转化为可支持知情决策、改善结局的可操作洞见。其验证遵循与传统生物标志物相同的原则：分析有效性（技术准确且精确地测量预期参数）、临床有效性（指标与临床相关终点相关联）和临床实用性（使用可改善结局或决策），后者并非均被行业统一要求或证实。监管机构日益在软件即医疗器械（software-as-a-medical-device）框架下评估数字终点和算法，证明上市后性能、跨亚组稳健性以及学习系统的变更管理计划正成为证据包的组成部分。
数字生物标志物在内分泌学中的应用：糖尿病
CGM在糖尿病管理中的成功代表了少数完成从分析有效性到临床实用性完整验证流程的数字生物标志物。CGM系统提供持续葡萄糖读数，支持对血糖模式及变异性的实时分析——这些洞见远超传统的即时点测量。对于糖尿病患者，从毛细血管自我血糖监测向CGM的转变改善了血糖结局并降低了急性和长期糖尿病并发症、糖尿病困扰及低血糖相关焦虑的风险。除血糖监测本身外，泵和智能笔（配备传感器记录每次胰岛素注射剂量、时间和日期的笔式注射装置）产生的设备衍生胰岛素数据提供了补充性治疗背景。这些数据虽非生物标志物本身，但增强了葡萄糖指标的解读，并支持自动化胰岛素输送（automated insulin delivery, AID）系统等高级应用。
传统生物标志物如糖化血红蛋白（hemoglobin A
1c, HbA
1c）反映约三个月的平均血糖水平，但无法捕捉血糖变异性、急性低高血糖及特定时间模式。相比之下，CGM衍生指标如葡萄糖目标范围内时间（Time in Range, TIR）、高于目标范围时间（Time Above Range, TAR）和低于目标范围时间（Time Below Range, TBR）提供更具颗粒度、可操作的信息及预测性警报。国际TIR推荐共识等指南现已定义标准化CGM目标以补充HbA
1c并指导不同人群的治疗决策。标准化动态血糖图谱（Ambulatory Glucose Profile, AGP）已成为家庭和临床及研究场景中可视化解读CGM数据的关键工具，促进对血糖模式、变异性及目标范围时间的识别。
CGM代表了NCDs中最成熟的数字生物标志物，具有广泛验证、监管批准、报销路径及临床指南整合。其面临的主要为实施障碍而非基本有效性问题。同时，互操作性受限、数据可移植性不足等局限仍然存在。多数制造商依赖专有软件和云平台进行数据提取，本地或机构数据保护政策可能限制临床医师访问制造商门户。这些障碍凸显了缺乏标准化和开放接口如何阻碍临床采纳和二次利用。除血糖和胰岛素数据外，多模态数字表型分析（关联活动、饮食和睡眠）支持循证生物标志物并支持对2型糖尿病高危或患者的适时指导。非侵入性数字方法作为血糖状态的补充指标正在探索中，但当前尚未达到糖尿病管理或胰岛素剂量决策可靠使用的准确性阈值。
数字生物标志物在昼夜节律医学中的应用
昼夜节律医学研究生理学、行为及医疗服务交付与内部调节或受外部线索影响的时间进程之间的关系。内部昼夜节律的变异或失调与包括睡眠和代谢障碍、心血管及免疫相关疾病在内的广泛健康状况相关。近年来研究已识别影响昼夜节律调节的多种分子机制和基因变异。尽管如此，大多数常规临床护理仍未整合昼夜节律健康评估。可穿戴技术是捕获昼夜节律数字生物标志物的关键手段，例如通过结构化数字采集的活动记录数据可高精度预测睡眠-觉醒周期。心率、心率变异性、血压及皮肤或核心温度等生命体征的持续高频监测可揭示昼夜节律紊乱的早期迹象。在重症监护病房等数据丰富的临床环境中，这些新方法支持针对住院后长寿和生活质量增强的治疗。通过将连续获取的数字生物标志物与患者档案关联，临床医师可识别药物给药、康复训练或诊断检测的最佳窗口。
数字生物标志物在心脏病学中的应用：心律失常与心力衰竭
可穿戴和植入式设备实现持续心脏监测，产生心率、心率变异性、心律失常负荷、活动水平及胸阻抗等数字生物标志物。在房颤方面，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准嵌入智能手表和贴片监测器的算法可高灵敏度检测不规则心律。Apple Watch即采用光电容积脉搏波描记法（photoplethysmography, PPG）及部分型号的单导联ECG技术识别心律失常。大型务实研究显示后续ECG确认时具有较高阳性预测值，但准确性受运动伪差和肤色等因素影响。目前这些设备尚不能替代诊断级ECG监测，但可促进及时评估和治疗启动。
在心力衰竭中，使用胸阻抗、体重趋势和多参数可穿戴设备的远程监测可提示即将发生的功能失代偿，实现更早干预并可能减少住院。虽然可行性已证实，但 outcome 获益的一致性和报销模式存在差异，与EHRs和诊疗路径的稳健整合仍有待完善。智能手表心律失常检测已获得监管许可并展示筛查可行性，但在多样化人群常规实践中的性能仍待验证。
除消费级智能手表外，临床级连续ECG贴片监测器是已建立的大规模动态心脏监测设备类别。Zio贴片（iRhythm Technologies公司）为一次性防水粘贴式ECG监测器，可持续佩戴长达14天，已在心律失常检测中获得广泛临床采纳。研究表明与短期（24-48小时）Holter监测相比，延长贴片监测可提高房颤及其他心律失常的诊断 yield。Zio服务提供经算法和临床验证的诊断报告并直接整合入EHRs，减少了实施复杂性并促进了跨护理场景的采纳。
数字生物标志物在呼吸医学中的应用：哮喘和慢性阻塞性肺疾病
数字呼吸生物标志物日益用于哮喘和慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）等慢性呼吸系统疾病的监测和管理。智能吸入器可捕获真实世界使用中的吸气参数，包括吸入容积（Inhaled Volume, InhV）和峰值吸气流速（Peak Inspiratory Flow, PIF）。InhV在急性发作前降低、缓解后升高，且在哮喘症状负担较高者中持续较低。其与第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second, FEV
1）强相关，数字吸入器测量准确且可重复，支持其作为急性发作预测和个体化管理生物标志物的潜力。
基于音频的生物标志物如机器学习（machine learning, ML）辅助的呼吸音和咳嗽声分析已显示对哮喘和COPD检测及监测的中高准确性，对哮喘的灵敏度和特异度尤高，并日益整合入远程医疗平台。需在多样化人群中进一步验证以解决算法偏差并确保公平使用。数字平台还实现患者报告结局测量（patient-reported outcome measures, PROMs）等工具，如每日症状-用药日志和每月控制问卷，这些被提议作为哮喘和过敏性呼吸系统疾病的数字生物标志物。
数字生物标志物在神经病学和心理健康中的应用：神经退行性疾病和癫痫
言语和语音分析是神经和精神健康状况诊断、监测和管理的有前景的非侵入性方法。发音、韵律和运动控制的细微变化可作为数字生物标志物，基于智能手机或远程麦克风系统实现日常情境中的持续、低负担数据采集。帕金森病、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）和额颞叶痴呆（frontotemporal dementia, FTD）的证据最强，其中声学特征可区分疾病状态、评估严重度和追踪进展。在心理健康领域，韵律和频谱特征可区分抑郁症与对照组并与标准化量表相关，但方法学异质性和可推广性仍存挑战。
除言语和语音生物标志物外，可穿戴神经监测设备正成为神经病学中临床相关的新兴工具。Ceribell快速反应脑电图（electroencephalogram, EEG）系统即属此类：一次性易佩戴头带可在床旁实现持续EEG监测，包括传统EEG设置难以实施的场景。Ceribell已获得非惊厥性癫痫发作和癫痫持续状态检测的监管许可和日益增长的临床采纳。通过使非专业人员能够快速获取EEG并整合自动化癫痫发作检测算法，其展示了可穿戴神经监测如何克服长期限制EEG局限于专业神经科单元的互操作性和工作流程障碍。
数字生物标志物对健康和行为的广泛影响
数字生物标志物日益塑造临床护理以及个体在多种NCDs中理解和参与自身健康的方式。这一转变与更广泛的"量化自我"运动相一致，人们使用个人数据追踪、反思和改变与睡眠、活动、营养和生理节律相关的行为。对于管理慢性病者，生物标志物数据的实时访问支持更即时的自我管理和更强的掌控感。在社会层面，数字生物标志物的采纳代表了向持续健康意识和个性化预防的文化转变，但这需要能够将数据转化为可操作洞见、确保跨设备和EHRs互操作性、并保障隐私的基础设施。
可穿戴数据及数字生物标志物初次使用和二次使用的前提
将数字生物标志物从研究工具转化为常规临床实践需要稳健的技术基础设施和组织协调。数据须及时、准确、完整；可视化须为临床医师可解读；工作流程须与现有护理过程无缝整合。这需要系统关注数据管理、互操作性、劳动力准备和患者参与。
数据基础设施与互操作性
将数字生物标志物整合入EHRs需要复杂的信息系统。大学医院和研究机构正日益建立集成临床数据仓库作为中心枢纽。然而重大技术挑战仍然存在：设备在通信协议、数据格式、采样频率和验证标准方面差异显著。CGM衍生指标现已进入糖尿病登记系统用于多中心结局研究，FDA许可的智能手表AF检测算法和ECG贴片报告整合入心脏病学工作流程，数字吸入器数据填充哮喘管理仪表板等案例表明标准化接口和验证协议可实现常规临床使用和二次研究。技术基础设施本身不足以保障成功，还必须辅以解决隐私、安全和伦理问题的治理结构。
临床和研究 staff 对数据驱动工作流的准备同样重要。培训计划须兼顾新系统的操作使用和复杂数据集的解释。患者参与和赋权是多模态数据整合成功的关键，需通过清晰沟通获益、确保数据负责任使用来建立信任，采用最小化负担的设计（如被动数据采集而非主动输入），同时提供个性化反馈和可证明的价值。
实施中的不足与当前差距
尽管可行性研究前景良好，数字生物标志物的大规模真实世界部署仍处于早期阶段。障碍因成熟度而异：对于CGM等已验证生物标志物，挑战集中于实施（互操作性、工作流程整合、公平获取）；对于语音分析等新兴生物标志物，基础验证工作尚未完成。四个关键障碍跨越这一谱系：临床验证有限、互操作性不足、算法透明度缺乏、以及获取中的持续不公平。
有限临床验证是研究阶段数字生物标志物的主要障碍。许多研究依赖小规模同质队列或短随访期，难以建立可推广的证据。心理健康中的语音生物标志物在控制研究中显示前景但缺乏临床部署前所需的多中心、多样化人群验证。智能手表AF检测虽在控制试验中显示高准确性并获得监管许可，但在多样化人群和常规实践中的性能仍存疑问。
互操作性不足最显著影响已临床验证的生物标志物，阻碍其融入常规护理工作流。设备常使用专有格式和封闭平台，限制数据可携带性并增加与EHRs链接的复杂性。糖尿病中多数CGM和泵制造商运营医院因数据保护限制无法访问的独立云解决方案。类似障碍存在于心脏病学和呼吸医学，缺乏标准化通信协议阻碍纵向多模态数据集的创建。
算法透明度缺乏影响研究和临床部署阶段的生物标志物。专有模型可能削弱可重复性并延缓验证工作。对于已临床使用的验证生物标志物，缺乏透明度损害临床医师信任并限制有效整合入临床推理，尤其当基于ML的生物标志物监管路径不明时。可解释人工智能（explainable artificial intelligence, XAI）可增强临床信心、支持患者理解并促进监管审查，但仍处于初期阶段，其广泛临床效用尚待证明。
获取中的持续不公平
公平与 inclusion 仍然滞后。大多数NCD死亡发生在中低收入国家，数字生物标志物可扩大预防监测和纵向随访的获取。移动优先方法（如基于短信的症状追踪、电话语音分析、相机辅助筛查）展示了数字生物标志物如何适应有限基础设施。但设备可负担性、网络连接、可持续数据存储及跨多样化人群的本地化验证等障碍仍然存在。多中心验证研究不仅对充分样本量至关重要，也有助于捕获测量协议和护理交付的机构变异，实现有意义患者亚组间的分层，以理解生物标志物性能和治疗效果的异质性。
结论
数字生物标志物在NCDs中从研究到临床实践的路径需要严格验证和有效实施基础设施的双重支撑。CGM等部分数字生物标志物已完成验证旅程，现主要面临实施挑战；其他仍处于早期研究阶段，有效性和可推广性的基本问题尚待解决。进展需要识别这些不同阶段并量身定制解决方案：对已验证生物标志物，重点须置于互操作性、临床工作流程整合和公平获取；对新兴生物标志物，优先事项仍是多样化真实世界人群中的多中心验证。CGM衍生指标的成功说明了共识目标和可视化标准如何推动数字生物标志物进入常规护理。智能手表心律失常检测展示了可扩展筛查的前景，但凸显了多样化人群中验证的必要性。跨这些领域，进展依赖于：严谨的多中心验证证明临床实用性；默认互操作性（开放接口、通用数据模型、EHR整合）；通过健康素养和可操作反馈实现患者赋权；透明、可审计的算法和清晰监管路径；以及包括全球适用性的公平设计和开发。协调这些优先事项可弥合自我追踪与认证医疗级监测之间的差距，使数字生物标志物能够改善NCDs全谱系的预防、诊断和长期管理。
