《Drug Design, Development and Therapy》：Effect of Oliceridine Fumarate for Patient-Controlled Intravenous Analgesia on Gastrointestinal Function in Laparoscopic Radical Gastrectomy Surgery: A Randomized, Double-Blind, Controlled Trial
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背景：术后肠梗阻（postoperative ileus）和阿片类药物相关副作用是腹腔镜胃切除术后恢复的主要障碍。奥利西定（Oliceridine）是一种新型G蛋白偏向性μ-阿片受体（μ-opioid receptor, MOR）激动剂，旨在提供有效镇痛并减少
背景：术后肠梗阻（postoperative ileus）和阿片类药物相关副作用是腹腔镜胃切除术后恢复的主要障碍。奥利西定（Oliceridine）是一种新型G蛋白偏向性μ-阿片受体（μ-opioid receptor, MOR）激动剂，旨在提供有效镇痛并减少不良反应。本研究评估了奥利西定用于患者自控静脉镇痛（patient-controlled intravenous analgesia, PCIA）对胃肠道（gastrointestinal, GI）恢复和镇痛结局的效果。方法：这项单中心、前瞻性、随机、双盲、对照试验纳入了106例择期行腹腔镜根治性胃切除术的患者。研究人员将受试者随机分配接受舒芬太尼（S组，1.5 μg/kg）或奥利西定（O组，0.35 mg/kg）进行PCIA。主要结局指标是首次排气时间。次要结局指标包括首次排便时间、I-FEED评分、视觉模拟量表（Visual Analog Scale, VAS）评分、里士满躁动-镇静量表（Richmond Agitation-Sedation Scale, RASS）评分、不良事件发生率和术后住院时间（length of stay, LOS）。结果：最终分析纳入96例患者。两组镇痛效果相当，48小时内VAS评分无显著差异。然而，奥利西定组胃肠道恢复显著更快，包括首次排气时间（52.9小时 vs 59.2小时）和首次排便时间（82.0小时 vs 93.0小时）更短。奥利西定组患者的I-FEED评分也更低，且恢复口服摄入显著更快。与舒芬太尼相比，奥利西定显著降低了恶心（10.2% vs 25.5%）和呕吐（4.1% vs 21.3%）的发生率。该组还表现出更平稳的苏醒过程、更早首次下床活动以及显著更短的术后住院时间[11（10,12）天 vs 12（10,14）天]。两组均未观察到呼吸抑制。结论：在接受腹腔镜根治性胃切除术的患者中，基于奥利西定的PCIA提供与舒芬太尼相当的镇痛效果，但显著加速了胃肠道功能恢复，改善了苏醒质量，降低了术后恶心呕吐的发生率，并缩短了住院时间。它代表了加速康复外科（Enhanced Recovery After Surgery, ERAS）方案中一种有价值的镇痛策略。试验注册：中国临床试验注册中心，标识符：ChiCTR2500095364。
**研究背景与问题**
腹腔镜根治性胃切除术是治疗恶性胃肠道肿瘤的标准术式，但术后中重度疼痛及阿片类药物相关不良事件（opioid-related adverse events, ORAEs），尤其是术后肠梗阻（postoperative ileus, POI）、恶心呕吐（postoperative nausea and vomiting, PONV），严重阻碍患者康复。传统μ-阿片受体（MOR）激动剂（如舒芬太尼）虽镇痛效果确切，但其通过β-arrestin 2通路介导的副作用（肠麻痹、呼吸抑制等）在胃肠手术中危害尤为突出。新型G蛋白偏向性MOR配体奥利西定富马酸盐（TRV130）选择性激活G蛋白信号通路而弱化β-arrestin 2招募，理论上可在维持镇痛的同时降低胃肠道和呼吸系统不良事件。然而，针对腹腔镜根治性胃切除术患者胃肠功能恢复的对照研究尚不充分。为此，研究团队设计了此项随机、双盲、对照试验，旨在评估奥利西定用于患者自控静脉镇痛（PCIA）对术后胃肠功能恢复及镇痛质量的临床价值，该研究发表于《Drug Design, Development and Therapy》。
**研究设计与主要技术方法**
该单中心、前瞻性、随机、双盲、对照试验于2025年1月至2026年1月在杭州第一人民医院（西湖大学医学院附属）开展，经伦理委员会批准（KY-2024414-01）并在中国临床试验注册中心注册（ChiCTR2500095364）。纳入106例择期腹腔镜根治性胃切除术患者（最终96例完成分析），按1:1随机分配至舒芬太尼组（Group S, 1.5 μg/kg, n=47）或奥利西定组（Group O, 0.35 mg/kg, n=49），药物均稀释至100 mL行PCIA。主要结局指标为首次排气时间；次要指标包括首次排便时间、I-FEED评分、VAS评分、RASS评分、不良事件发生率及术后住院时间（LOS）。主要技术方法包括：①标准化麻醉方案（丙泊酚、瑞芬太尼、七氟烷维持，BIS 40-60），手术按日本胃癌治疗指南2021版行D2淋巴结清扫（所有病例切断迷走神经干）；②PCIA参数统一（背景输注2 mL/h，单次2 mL，锁定15 min，最大10 mL/h）；③术后管理：VAS≥5持续30 min时给予氟比洛芬抢救，营养支持按25-30 kcal/kg/天标准化方案，肠功能恢复后过渡至肠内或经口喂养；④统计方法：正态分布数据用独立样本t检验，非正态或有序数据用Mann-Whitney U检验，分类资料用卡方或Fisher精确检验，并预设非劣效性界值（δ=1.0 VAS分）及事后效能分析。
**研究结果**
1. **受试者特征**：两组基线人口学及围术期特征（性别、年龄、BMI、ASA分级、瑞芬太尼用量、术中出血量、手术时间）无统计学差异，组间均衡可比。
2. **胃肠功能恢复**：奥利西定组首次排气时间（52.9±15.1小时）显著短于舒芬太尼组（59.2±13.5小时），均差-6.3小时（95% CI: -12.1~-0.5, P=0.034）；首次排便时间中位数分别为82.0（71.0, 95.0）小时和93.0（76.0, 109.0）小时（Hodges-Lehmann中位差-12.0小时, P=0.015）；奥利西定组I-FEED评分中位数2显著低于舒芬太尼组3（P=0.007），且恢复流质及半流质饮食时间均显著更早（P=0.01, P<0.001）。对4例脱落病例的敏感性分析进一步确认结果的稳健性。
3. **临床恢复与经济指标**：奥利西定组首次下床活动时间（61小时 vs 67小时, P=0.024）及首次口服摄入时间（76.1±6.0小时 vs 79.3±8.1小时, P=0.031）均显著早于舒芬太尼组；术后住院时间中位数[11（10,12）天]短于舒芬太尼组[12（10,14）天]（P=0.049）；总住院费用两组无显著差异（P=0.083）；术后24小时C反应蛋白（CRP）水平无差异（P=0.621），排除手术应激水平对结果的干扰。
4. **镇痛与镇静结局**：两组静息及动态VAS评分在术后48小时各时间点均无显著差异（P>0.05）；正式非劣效性检验显示，术后2小时动态VAS评分均差为0.23（95% CI: -0.20~0.66），上限严格低于1.0界值，且所有次要时间点均维持非劣效，事后功效分析显示样本量（N=96）提供94.1%的检验效能。RASS评分方面，奥利西定组在即刻苏醒时（T0）更接近0分（P=0.037），后续120分钟内两组均趋近0分且无差异。
5. **镇痛消耗与不良事件**：两组PCA总按压次数、有效按压率及总药量无差异，抢救镇痛需求相似（1例 vs 3例, P=0.580）。奥利西定组抢救止吐药使用比例（4.1%）显著低于舒芬太尼组（19.1%, P=0.025）；术后48小时内恶心（10.2% vs 25.5%, P=0.049）和呕吐（4.1% vs 21.3%, P=0.011）发生率显著降低；两组均无呼吸抑制发生，头晕发生率无差异（P=0.954）。
**讨论与结论**
讨论部分指出，奥利西定通过其G蛋白偏向性机制，在保持等效镇痛的同时，减少β-arrestin 2通路介导的胃肠抑制作用，从而加速首次排气、排便及口服耐受，降低PONV发生率，促进早期下床和缩短住院时间。两组CRP水平无差异进一步支持上述获益源于受体选择性而非抗炎差异。研究同时强调，如术后绝对住院时间较国际ERAS基准延长，这与单中心临床实践（D2清扫中全胃切除占比>66%，预防性腹腔引流及保守饮食方案）及区域医保文化背景一致。局限性包括单中心小样本、未评估远期结局及单一剂量设计等。
**研究结论**：在腹腔镜根治性胃切除术的PCIA中，奥利西定显示出与舒芬太尼相当的镇痛效果，同时显著改善早期胃肠耐受性，提供更平稳的苏醒质量，缩短首次排气时间，并显著降低术后恶心呕吐发生率。这些基于其独特受体选择性机制的临床优势，加速了患者的首次下床活动与术后恢复，缩短了总体住院时间。但本研究样本量有限（N=96），无法检测呼吸抑制等罕见安全性事件。总而言之，尽管需要更大规模试验全面证实其安全性，奥利西定仍代表了优化加速康复外科（ERAS）方案中具有高度临床价值的新型镇痛策略。
