《Drug Design, Development and Therapy》：Neurohormonal-Immune Dysregulation in Rosacea: Emerging Perspectives from the Skin-Gut-Brain Axis
玫瑰痤疮（rosacea）是一种慢性炎症性皮肤病，全球患病率约为5.1%。现有证据表明，其发病机制可能与皮肤-肠-脑轴（skin-gut-brain axis）框架内的神经-激素-免疫网络失调有关。本综述总结了应激激素（stress hormones）、性激素（sex hormones）和胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）在四种主要亚型中的潜在作用。在红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮（erythematotelangiectatic rosacea, ETR）中，角质形成细胞内的糖皮质激素抵抗（glucocorticoid resistance）可能诱导CCL20驱动的Th17炎症，而交感神经释放的儿茶酚胺（catecholamines）与神经血管性潮红相关。在丘疹脓疱型玫瑰痤疮（papulopustular rosacea, PPR）中，雄激素过多、相对雌激素缺乏、LL-37介导的先天免疫激活以及肠道菌群失调（gut microbiota dysbiosis）可能共同促进炎症性皮损的形成。在增生型玫瑰痤疮（phymatous rosacea）中，胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和雄激素可能通过PI3K/Akt/mTOR和FoxO1通路相互作用，促进皮脂腺增生和纤维化。眼型玫瑰痤疮（ocular rosacea）与肠道来源的低度全身性炎症和神经源性炎症相关。治疗方面，β受体阻滞剂（β-receptor blockers）（如卡维地洛）和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs）（如帕罗西汀）可用于ETR；抗雄激素药物（如螺内酯）和二甲双胍可能用于PPR；二甲双胍用于增生型；对于眼型，可在眼科监督下短期谨慎使用外用糖皮质激素。辅助干预措施如根除小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth, SIBO）、低血糖指数饮食和基于正念的减压疗法也显示出潜力。总之，现有证据支持将玫瑰痤疮视为一种可能由皮肤-肠-脑轴介导、以神经-激素-免疫网络失调为特征的全身性疾病。然而，目前还需要更多高质量的随机对照试验和由激素相关生物标志物指导的分层研究，以进一步验证其机制并推进精准治疗。
**Introduction**
玫瑰痤疮（rosacea）是一种主要累及面中央区域的慢性炎症性皮肤病，特征为持续性红斑、阵发性潮红、毛细血管扩张、炎性丘疹和脓疱，部分患者可出现眼部受累或鼻部软组织增生。全球患病率约5.1%，30至50岁成年人高发，女性显著高于男性。发病机制涉及遗传易感性、神经血管调节失调、先天免疫过度激活、皮肤屏障功能障碍及毛囊微生物定植异常等复杂相互作用。瞬时受体电位（transient receptor potential, TRP）通道异常激活可诱导多种神经肽释放，引发血管扩张和神经源性炎症；抗菌肽LL-37在皮损中过度表达并放大炎症级联反应；皮肤屏障受损后外界刺激物和微生物易于侵入，进一步诱导局部炎症。心理应激是临床最常见的急性发作诱因，可直接引发面部潮红和灼烧感。基于单纯局部皮肤炎症的模型不足以解释玫瑰痤疮的临床异质性和复杂性。近年来，皮肤-肠-脑轴（skin-gut-brain axis）概念被引入该领域，该轴整合了肠道微生物、神经免疫信号、自主神经功能及应激相关神经内分泌调节，描述了中枢神经系统、肠道和皮肤之间通过神经、内分泌和免疫通路进行双向通讯的整合系统。新出现的证据表明，玫瑰痤疮可能是一种由中枢神经系统主动调节的全身性疾病。
**Subtypes of Rosacea**
根据国际玫瑰痤疮专家委员会建议，基于特征性临床表现将疾病分为四个亚型：红斑毛细血管扩张型（erythematotelangiectatic rosacea, ETR）、丘疹脓疱型（papulopustular rosacea, PPR）、增生型（phymatous rosacea）和眼型（ocular rosacea）。各亚型具有相对独特的病理生理机制，但临床常见重叠。ETR以面中央持续性红斑和毛细血管扩张为特征，神经血管调节失调为核心驱动机制，TRP通道异常激活及P物质（substance P, SP）和降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）释放是关键分子事件。皮损中可能存在糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor, GR）抵抗，使皮质醇从抗炎信号转为促炎信号，诱导角质形成细胞过度表达CCL20，进而招募Th17细胞，形成应激-炎症正反馈环路。心理应激通过激活中枢下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA）轴和交感神经系统进一步放大上述血管和炎症反应。PPR以在持续性红斑基础上出现炎性丘疹和脓疱为特征，病理机制涉及先天免疫失调和性激素影响，抗菌肽LL-37过度表达是突出特征，雄激素刺激皮脂腺功能亢进并上调促炎细胞因子，而生理剂量的雌激素可能通过抑制TLR2/NF-κB通路发挥保护作用。性激素失衡还可改变肠道菌群组成并破坏肠屏障完整性，导致全身低度炎症状态，进一步加重皮损。增生型以皮脂腺增生和结缔组织肥大为特征，最常见于鼻部表现为鼻赘，胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路促进皮脂产生、角质形成细胞增殖和纤维化改变，雄激素受体（androgen receptor, AR）过度激活可通过IGF-1介导的FoxO1失活进一步增强组织过度生长，慢性炎症和异常机械传导协同驱动纤维化过程。眼型主要表现为睑板腺功能障碍、结膜炎和角膜炎，常与皮肤-肠轴失调共存，部分患者检测到小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth, SIBO），神经源性炎症和泪膜不稳定是眼表损伤的重要机制，肠道来源的全身性炎症可通过共享免疫通路直接影响眼组织。
**Search Strategy**
本综述严格遵循PRISMA 2020指南，从PubMed、Web of Science、Embase和中国知网（CNKI）四个电子数据库进行检索，检索时限从各数据库建库至2026年5月。为兼顾最新性和学术可溯源性，检索主要聚焦于过去15年（2011-2026）的创新性研究，同时纳入早期奠基性研究。检索词结合医学主题词（MeSH）和自由词，包括“rosacea”、“neurohormonal-immune network”、“skin-gut-brain axis”、“glucocorticoid”、“sex hormone”、“insulin-like growth factor-1”、“IGF-1”、“TRP channel”、“neurogenic inflammation”、“gut microbiota”、“central sensitization”、“targeted therapy”、“beta-blocker”、“SSRIs”、“spironolactone”、“metformin”和“probiotic”。检索策略基于研究主题使用布尔运算符（AND, OR, NOT）构建。文献筛选过程遵循PRISMA 2020流程图，首先使用EndNote 2025软件根据标题、作者、期刊和发表年份等匹配标准去除重复记录，然后由两名独立研究人员通过阅读标题和摘要筛选并排除无关研究，再对可能符合条件的文献进行全文评估，所有分歧通过第三名独立研究人员讨论解决，对纳入研究进行结构化质量评估，确保仅纳入中等至高质量的研究。
**Regulation by Endogenous Hormones**
**Stress Hormones**
皮肤具有独立的神经内分泌功能，表皮、真皮和皮肤附属器中存在完整的类固醇合成途径，可通过关键酶CYP11A1和CYP11B1从胆固醇从头合成具有生物活性的糖皮质激素。该合成途径与局部下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴同源系统，即促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone, CRH）-阿黑皮素原（pro-opiomelanocortin, POMC）轴偶联。内源性糖皮质激素对此轴进行负反馈调节，从而维持局部皮肤免疫炎症稳态。皮肤细胞中高表达的11β-羟基类固醇脱氢酶1型（11β-HSD1）调节皮质酮向活性皮质醇的转化，是控制局部激素水平的核心分子开关。紫外线（UV）照射或理化刺激可破坏此局部稳态，UV以波长依赖性方式激活皮肤HPA样轴，诱导高表达CRH并促进POMC裂解为黑素细胞刺激素（melanocyte-stimulating hormone, MSH）等神经肽和促炎因子，同时刺激内源性糖皮质激素合成并干扰其负反馈调节，导致局部激素合成和代谢失调。心理应激激活中枢HPA轴，引发糖皮质激素和儿茶酚胺释放。玫瑰痤疮皮损中是否存在功能性GR抵抗尚待阐明，慢性应激可下调GR表达并损害其核转位。在人角质形成细胞中，糖皮质激素通过活化GR直接结合CCL20增强子区域促进CCL20表达，CCL20招募Th17细胞浸润皮损部位，此机制可能参与玫瑰痤疮的炎症放大。心理应激时交感神经系统激活导致儿茶酚胺释放，儿茶酚胺与角质形成细胞、血管内皮细胞和免疫细胞上的α-和β-肾上腺素受体结合，从而调节皮肤血管舒张、血管通透性和炎症细胞因子的产生。在玫瑰痤疮中，交感神经优势及自主神经功能失调参与面部潮红和持续性红斑的发生，β受体阻滞剂缓解神经血管症状的临床证据提示儿茶酚胺可能参与其中。儿茶酚胺可能与糖皮质激素协同作用：糖皮质激素通过GR抵抗和CCL20诱导建立促炎环境，而儿茶酚胺触发急性血管舒缩事件。在此整合的应激激素网络中，糖皮质激素介导慢性免疫重编程，儿茶酚胺驱动急性血管反应。该机制为脑-皮轴失调提供了可能的解释：通过HPA轴从中枢神经系统释放的皮质醇本应发挥抗炎作用，却因GR抵抗被错误地转化为促炎信号。应激激素主要通过神经血管调节参与ETR发病，ETR皮损中可能存在GR抵抗，使皮质醇从抗炎转为促炎并通过CCL20-Th17轴放大炎症；交感神经激活释放的儿茶酚胺直接诱导面部潮红和持续性红斑。在PPR中，GR抵抗介导的Th17免疫反应同样参与丘疹和脓疱形成。增生型和眼型玫瑰痤疮中应激激素的直接证据有限，其影响可能通过全身炎症间接介导。
**Sex Hormones**
玫瑰痤疮呈现明显的性别二态性：女性患病率更高，而男性更易发展为严重的增生型。这些差异与性激素在皮肤、免疫系统和肠道菌群中的调节作用密切相关。雌激素通过促进角质形成细胞增殖、增强皮肤屏障修复和上调神经酰胺合成发挥保护作用；可调节TRPV1和TRPA1通道敏感性及一氧化氮产生，从而调节神经血管反应性并减轻潮红和红斑；还下调TLR2表达、抑制NF-κB信号通路并减少促炎细胞因子产生。雄激素刺激皮脂腺功能亢进和过度皮脂分泌，促进毛囊炎症；通过结合皮脂腺细胞中的雄激素受体（AR）激活下游信号通路，促进皮脂腺细胞增殖和脂质合成；5α-还原酶将睾酮转化为更强效的二氢睾酮（dihydrotestosterone, DHT）；雄激素通过抑制脂质合成酶表达对皮肤屏障完整性发挥负向调节作用。性激素直接影响肠道菌群组成：高雄激素血症减少有益菌并损害肠屏障功能，导致内毒素移位和全身低度炎症，这些炎症信号通过血液循环到达皮肤从而加重玫瑰痤疮；雌激素可能通过维持微生物多样性和肠屏障完整性对抗这些效应，但临床证据有限。肠道菌群也可调节性激素代谢：肠道微生物表达β-葡萄糖醛酸酶，可裂解结合型雌激素和雄激素从而促进其重吸收。环境内分泌干扰物如双酚A可模拟内源性激素并异常激活局部皮肤激素信号通路。性激素失衡与各亚型的关系：雄激素促进PPR中炎性丘疹和脓疱的形成；在增生型中，雄激素与IGF-1协同驱动皮脂腺增生和纤维化；雌激素发挥保护作用，尤其在女性PPR患者中；眼型患者中部分存在相对低雄激素血症；ETR与性激素的直接关联较弱。妊娠相关激素波动可显著影响玫瑰痤疮病程，约半数女性在妊娠期间症状加重，妊娠也可诱发爆发性玫瑰痤疮。一项基于护士健康研究Ⅱ的前瞻性队列分析显示，未产女性患玫瑰痤疮的风险高于经产女性，初次生育年龄过早或过晚均与风险增加相关。2025年一项系统评价评估了绝经和绝经后激素治疗对常见皮肤病的影响，发现玫瑰痤疮在绝经后总体呈改善趋势，但绝经后激素治疗与风险增加相关，该评价明确指出现有证据有限且不一致。一项纳入210274名使用宫内节育器女性的回顾性队列研究发现，使用含52mg左炔诺孕酮的高剂量激素宫内节育器与诊断玫瑰痤疮的风险显著相关，使用5年后风险增加47.2%。
**Insulin-Like Growth Factor-1**
胰岛素样生长因子-1（IGF-1）是一种兼具代谢调节和炎症调节功能的多肽激素，通过激活下游PI3K/Akt/mTOR信号通路促进皮脂腺细胞炎症标志物表达、刺激皮脂产生，同时介导角质形成细胞增殖并促进促炎因子和血管生成因子的释放。IGF-1增强皮肤神经末梢敏感性，上调TRP通道表达水平，加重玫瑰痤疮患者的神经血管症状如面部潮红和灼烧感。高糖饮食和过量乳制品摄入可升高血清IGF-1水平。二甲双胍在LL-37诱导的鼠模型中抑制IGF-1相关信号通路，并通过NF-κB和Erk1/2/Erk5通路上调抗血管生成的血小板反应蛋白-1（thrombospondin-1）。IGF-1主要参与增生型和PPR：在增生型中促进皮脂腺增生、角质形成细胞增殖和真皮纤维化；在PPR中增强皮脂腺炎症标志物表达，并可能通过上调TRP通道敏感性加重神经血管症状；在ETR中其效应主要表现为加重潮红症状；眼型缺乏直接研究证据。
**The Challenge of Exogenous Hormones**
**Topical Glucocorticoids**
糖皮质激素在临床广泛用作抗炎药物，但长期外用或系统使用可反常地诱导或加重玫瑰痤疮症状，称为类固醇诱导性玫瑰痤疮（steroid-induced rosacea）。外源性激素引发玫瑰痤疮的核心机制与皮肤屏障损伤、局部HPA轴抑制、GR抵抗加重及炎症通路异常激活密切相关。一项系统评价显示，外用和全身性糖皮质激素是药物诱导性玫瑰痤疮中最常见的致病因素，占纳入的2205例药物诱导性玫瑰痤疮病例的89.2%。一项病例对照研究进一步证实，激素相关性玫瑰痤疮患者血清皮质醇水平显著低于非激素相关性玫瑰痤疮患者，提示长期外用糖皮质激素可抑制局部HPA轴活性。
**Other Exogenous Hormone Interventions**
除外用糖皮质激素外，其他外源性类固醇激素制剂和激素替代治疗方案也可显著影响玫瑰痤疮临床病程，其中性激素相关制剂效应最为突出。部分接受口服避孕药或雌激素替代治疗的女性玫瑰痤疮患者，疾病症状呈现显著个体间差异，表现为症状缓解或症状加重两种相反的临床结局。该临床现象与基础激素水平、肠道菌群组成和免疫反应敏感性等个体化因素密切相关，也为实施激素靶向个体化干预策略提供了临床依据。环境内分泌干扰物和外源性生长因子制剂可模拟内源性激素的生物作用，异常激活局部皮肤激素信号通路，间接调节玫瑰痤疮的炎症过程和疾病严重程度，这些外源性因素介导的激素信号通路异常激活是玫瑰痤疮临床波动的外源性触发因素。
**Integration of the Neuro-Hormonal-Immune Network**
**Central Nervous System**
在皮肤-肠-脑轴框架内，中枢神经系统通过三种相互关联的机制主动调节玫瑰痤疮的病理过程：中枢敏化、自主神经功能障碍和应激相关神经内分泌激活。中枢敏化指因重复或持续外周输入导致的中枢疼痛和感觉通路反应性增强，玫瑰痤疮患者可观察到脑活动改变，提示中枢敏化的潜在参与。三叉神经传入纤维在颈胸三叉神经核与颈髓传入通路汇聚，为颅面感觉异常的中枢放大提供了解剖基础。自主神经系统功能障碍是脑-皮相互作用的关键中介，以交感神经主导和副交感神经调节减弱为特征的自主神经失衡加剧血管舒张，增加面部皮肤血流并促进神经源性炎症。玫瑰痤疮患者常伴有焦虑、抑郁等精神共病。心理应激触发中枢HPA轴和自主神经系统交感分支激活，导致糖皮质激素和儿茶酚胺释放，这些激素直接调节皮肤免疫细胞活性、血管张力和屏障功能。应激相关神经内分泌激活还对胃肠功能产生深远影响，改变肠道蠕动，增加肠黏膜通透性，重塑肠道菌群组成，进而通过共享的自主神经和免疫通路放大玫瑰痤疮的神经源性炎症和血管反应性。
**Hormones and the Neuro-Immune-Barrier Network**
神经血管功能障碍是玫瑰痤疮面部潮红、持续性红斑和灼烧感的关键病理特征。性激素通过多维度机制调节皮肤神经血管系统的功能稳态：雌激素通过GPER1介导的非经典通路抑制角质形成细胞增殖并减少促炎细胞因子释放，GPER1信号通路还调节血管内皮细胞中钙离子浓度和一氧化氮合酶活性。玫瑰痤疮患者血浆CGRP水平升高，神经源性玫瑰痤疮患者血清CGRP水平与临床严重程度、潮红严重程度和治疗结局呈正相关。TRPV1-NGF-TrkA通路的激活与玫瑰痤疮的神经源性炎症相关，在蠕形螨存在时通路相关标志物表达升高。激素系统与皮肤先天免疫系统之间存在密切相互作用：TLR2通路是玫瑰痤疮先天免疫激活的核心组成部分，在患者角质形成细胞中显著过表达，TLR2信号激活促进NLRP3炎症小体组装，驱动强效促炎因子如IL-1β的释放，从而放大炎症并参与面部丘疹、脓疱和血管扩张的形成。糖皮质激素在玫瑰痤疮病理微环境中呈现矛盾效应：生理浓度下皮质醇结合GR并通过抑制NF-κB等促炎转录因子活性发挥抗炎作用，但在玫瑰痤疮皮损中TLR2通路持续异常激活的条件下，糖皮质激素反而在角质形成细胞中诱导高表达CCL20，CCL20招募Th17细胞和未成熟树突状细胞至皮损部位，驱动Th17介导的慢性炎症反应。皮肤屏障的结构和功能完整性依赖于正常的角质形成细胞增殖和分化、紧密连接蛋白表达以及表皮细胞外脂质层的形成。雌激素选择性激活角质形成细胞中特定受体，从而促进角质形成细胞增殖和分化，上调关键屏障脂质的生物合成，增强皮肤屏障的结构完整性及其损伤修复能力，但该机制在玫瑰痤疮中尚未被直接证实。相反，雄激素通过抑制表皮脂质合成相关酶的表达对皮肤屏障形成和修复发挥负向调节作用。慢性心理应激或长期使用外用糖皮质激素下调角质形成细胞中claudin-1和occludin等紧密连接蛋白的表达，导致经皮水分丢失增加，从而提高表皮对环境刺激物和微生物入侵的易感性，形成炎症和屏障损伤的自我放大循环。皮肤屏障破坏后外界刺激和微生物入侵促进局部炎症，而促炎细胞因子进一步抑制屏障相关蛋白表达，使皮肤屏障功能持续恶化。激素系统在皮肤和肠道微生物组成和功能中发挥调节作用：雄激素驱动的皮脂腺功能亢进为蠕形螨提供营养来源，可能改变皮肤表面微生态环境并促进机会性病原菌的定植和增殖；糖皮质激素的免疫抑制作用削弱皮肤免疫系统对定居和机会性微生物的免疫监视能力，增加继发感染风险。性激素失衡与肠道菌群结构改变存在双向相互作用：性激素直接影响肠道菌群的组成和代谢功能，而肠道菌群反过来调节性激素的肠肝循环和代谢清除。通过益生菌、益生元或饮食干预调节肠道菌群可能间接改善与激素代谢相关的全身和局部炎症通路。多种激素系统通过复杂信号网络相互作用：IGF-1激活PI3K/Akt信号通路，导致FoxO1磷酸化失活并滞留于细胞质，解除FoxO1对AR转录活性的抑制，从而增强AR信号及其下游靶基因的表达。高糖饮食和过量乳制品摄入诱导的血清IGF-1水平升高通过相同分子机制放大雄激素的病理效应，将代谢紊乱与玫瑰痤疮的炎症过程紧密联系起来。四种亚型在神经-激素-免疫网络中呈现不同的整合模式：ETR以中枢敏化、自主神经功能障碍和GR抵抗介导的糖皮质激素悖论为中心；PPR以性激素失衡、Th17驱动的炎症和肠-皮轴相互作用为特征；增生型以IGF-1-雄激素串扰驱动的纤维化为核心；眼型与肠-皮轴失调和神经源性炎症密切相关。
**Treatment Strategies and Prospects Based on Regulatory Networks**
**Subtype-Specific Treatment Strategies**
**Erythematotelangiectatic Subtype (ETR)**
ETR以神经血管高反应性为特征，无显著雄激素驱动的病理改变，抗雄激素治疗不单独适用于ETR。避免使用糖皮质激素尤为重要，长期外用糖皮质激素可诱导类固醇诱导性玫瑰痤疮，表现为潮红、毛细血管扩张和红斑，应建议ETR患者避免在面部使用强效或中效外用糖皮质激素。二甲双胍靶向IGF-1通路在ETR中未经直接研究，但IGF-1可增强TRP通道敏感性并加重潮红，对于代谢因素驱动的潮红，二甲双胍降低IGF-1水平的潜力值得研究。
**Papulopustular Subtype (PPR)**
PPR涉及Th1/Th17炎症、LL-37失调和性激素影响。螺内酯具有抗雄激素活性，在女性PPR中的使用主要基于寻常痤疮研究数据，临床前研究显示螺内酯纳米纤维可降低巴豆油诱导炎症模型中的红斑评分，螺内酯纳米制剂展示出外用治疗潜力。含抗雄激素孕激素的复方口服避孕药可减少卵巢雄激素分泌、增加肝脏性激素结合球蛋白合成、降低循环游离雄激素水平，但其在玫瑰痤疮中的疗效尚未经专门随机对照试验验证。Clascoterone 1%乳膏是一种外用雄激素受体拮抗剂，其在玫瑰痤疮中的疗效未经直接研究，针对PPR的研究是必要的。二甲双胍在LL-37和TNF-α诱导的玫瑰痤疮小鼠模型中改善玫瑰痤疮样皮损，多项综述强调其潜在治疗价值，但获得人体临床试验证据前不能推荐用于常规治疗。长期使用外用糖皮质激素可导致类固醇诱导性玫瑰痤疮，临床表现类似PPR，应对所有PPR患者详细询问外用糖皮质激素使用史并在医生指导下逐步减量停药。
**Hypertrophic Subtype**
增生型玫瑰痤疮以纤维化和皮脂腺增生为特征，伴有IGF-1和雄激素通路过度激活。二甲双胍在临床前研究中显示出前景：LL-37诱导的玫瑰痤疮小鼠模型显示二甲双胍治疗可减少真皮纤维化、炎症细胞浸润和血管生成标志物，但目前缺乏人体数据，不建议在临床试验之外常规使用二甲双胍治疗增生型玫瑰痤疮。糖皮质激素禁用，因其不能减少已存在的纤维组织并可能抑制局部免疫。
**Ocular Subtype**
眼型玫瑰痤疮涉及睑板腺功能障碍和眼表炎症，雄激素在睑板腺功能中发挥调节作用。一项随机对照试验显示，眼睑应用4.5%睾酮凝胶可改善中度至重度干眼患者的泪膜稳定性，但迄今为止尚无针对眼型玫瑰痤疮的大规模随机对照试验，不推荐将雄激素替代治疗作为常规治疗。二甲双胍和其他IGF-1调节剂在眼型中未经研究。眼型中使用糖皮质激素需谨慎：短期低效外用眼科糖皮质激素可在眼科监督下用于严重急性加重。
**Targeted Gut and Lifestyle Intervention**
玫瑰痤疮患者中小肠细菌过度生长（SIBO）的患病率升高，根除SIBO可改善患者面部皮损症状。益生菌、益生元和饮食调整可能有益。高血糖负荷和过量乳制品摄入可升高血清IGF-1水平，推荐低血糖指数饮食和控制乳制品摄入作为辅助措施。避免已知诱因如日晒、高温、酒精、辛辣食物和情绪压力是普遍推荐的措施。使用防晒剂和温和皮肤护理以维持皮肤屏障完整性至关重要。
**Neuropsychiatric and Neurovascular Intervention**
基于中枢敏化和自主神经功能障碍，中枢和自主神经系统在玫瑰痤疮发病中发挥重要调节作用。针对皮肤-肠-脑轴的脑部组分，多种干预已显示出临床疗效。神经血管药理学干预方面：β-肾上腺素受体阻滞剂如卡维地洛和普萘洛尔可减少面部潮红和持续性红斑，包含随机对照试验和开放标签研究的系统评价为其在ETR中的疗效提供了中高质量证据；一项随机试验中卡维地洛相比外用溴莫尼定还改善了焦虑和抑郁评分。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂如帕罗西汀对情绪和神经源性炎症发挥双重作用，一项纳入97名难治性红斑患者的多中心随机对照试验报告帕罗西汀显著改善临床红斑评估、潮红成功率和抑郁评分，其潜在机制涉及5-羟色胺通路与TRP通道活性和血管张力的相互作用。GABA衍生物抑制TRP通道通路并减少神经肽释放，临床观察显示其对伴有严重灼烧感的ETR患者有效，一项转录组学研究证实加巴喷丁通过NF-κB信号通路抑制玫瑰痤疮的神经源性炎症。心理治疗方面：非药物心理治疗方法可作为药物治疗的辅助，认知行为疗法（cognitive behavioral therapy, CBT）对脸红恐惧和社交焦虑患者有益；一项在14名玫瑰痤疮患者中进行的探索性试验显示8周基于正念的减压（mindfulness-based stress reduction, MBSR）项目可降低脸红严重度评分并改善抑郁、焦虑和病耻感评分；一项系统评价得出结论，CBT、基于正念的干预和习惯逆转疗法是皮肤病学中最有前景的心身技术。
**Future Directions and Personalized Treatment**
个体化治疗需要综合评估激素状态，尤其在女性患者中。未来大规模随机对照试验应按玫瑰痤疮亚型对患者分层，并测量激素相关生物标志物，包括血清IGF-1、雄激素/雌激素比值和粪便钙卫蛋白。生物标志物指导的亚型分类将有助于更精确地选择激素靶向或神经免疫调节治疗。中枢敏化是一个新兴治疗靶点，难治性玫瑰痤疮患者常表现出神经高反应性，进一步探索中枢敏化调节剂如加巴喷丁类化合物和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂有望为打破神经源性炎症和潮红的恶性循环提供新策略。迫切需要高质量临床试验验证激素靶向药物在玫瑰痤疮中的长期疗效和安全性，目前大多数证据来自寻常痤疮的外推或临床前研究。建立基于皮肤-肠-脑轴的临床诊疗路径是实现精准医疗的关键步骤。
**Discussion**
本研究在皮肤-肠-脑轴框架内整合了神经-激素-免疫网络在玫瑰痤疮发病中的作用。应激激素、性激素和IGF-1作为连接脑、肠和皮肤的信使分子，其信号通路可能共同参与疾病发生和临床异质性的形成。该模型提示中枢神经系统可能发挥主动调节作用。糖皮质激素在角质形成细胞中诱导CCL20表达，为解释心理应激和紫外线照射如何触发或加重玫瑰痤疮提供了可能机制。雌激素促进屏障修复并下调先天免疫应答，雄激素促进皮脂分泌并增强NLRP3炎症小体活性，高雄激素血症破坏肠道菌群结构并损害肠黏膜屏障，参与维持全身低度炎症并放大局部皮肤损伤，从而形成由性激素、肠道菌群、肠屏障和皮肤炎症构成的调节轴。IGF-1通过PI3K/Akt/mTOR通路参与皮脂分泌、角质形成细胞增殖和促炎因子释放的调节，同时增强神经末梢敏感性并影响潮红症状。基于痤疮研究证据，IGF-1可能通过抑制FoxO1间接调节雄激素受体信号，但该机制在玫瑰痤疮中尚待确认。外源性因素可能破坏激素网络稳态：长期使用外用糖皮质激素通过损害屏障功能、抑制局部HPA样轴活性和加重GR抵抗促进类固醇诱导性玫瑰痤疮的发生；性激素替代治疗和环境内分泌干扰物可能影响疾病进程。分层组合治疗策略为玫瑰痤疮治疗提供了潜在方向，从局部抗炎转向全身多靶点调节。激素靶向药物通过调节雄激素信号发挥治疗作用，二甲双胍通过抑制IGF-1介导的代谢-炎症级联反应发挥抗炎和抗血管生成效应，β受体阻滞剂通过调节自主神经功能改善神经血管相关症状。针对皮肤、肠道和中枢神经系统三大轴的个体化干预有望提高治疗精准度。当前研究存在一定局限性：多数关键机制来源于体外或动物实验，需通过人体原位研究进一步验证；激素靶向药物治疗玫瑰痤疮的临床证据有限，缺少大规模随机对照试验支持；激素检测方法尚未标准化，结果可比性有待提高；缺乏特异性生物标志物限制了疾病评估和预后判断的精准性；甲状腺激素等其他内分泌因素与玫瑰痤疮的关联尚不清楚。未来研究可开展高质量随机对照试验评估激素靶向药物的长期疗效和安全性，探索标准化生物标志物以实现精准分型，更深入研究中枢敏化机制，并建立基于皮肤-肠-脑轴的临床诊疗路径。
**Conclusion**
神经-激素-免疫网络的整合模型提示玫瑰痤疮可能是一种以该网络失调为特征的全身性疾病。应激激素、性激素和IGF-1作为关键信使分子，可能分别参与中枢-外周信号转导、性别特异性表达和代谢-炎症关联。糖皮质激素可在角质形成细胞中诱导CCL20表达，性激素失衡相关的肠-皮轴相互作用以及IGF-1-FoxO1-AR串扰可能共同构成疾病发生的重要病理基础。治疗策略可从局部抗炎转向全身多靶点调节：激素靶向药物通过干预核心信号通路发挥治疗作用，β受体阻滞剂改善神经血管症状，针对皮肤炎症、肠道菌群和中枢高反应性进行分层管理为个体化治疗提供了新方向。未来研究应开展高质量临床研究评估激素靶向药物的疗效和安全性，探索激素相关生物标志物以实现精准分型，并进一步研究中枢敏化机制及其治疗靶点。
