基于生理的药代动力学（PBPK）建模与治疗药物监测（TDM）优化低白蛋白血症老年患者厄他培南（Ertapenem）给药方案的研究

《Drug Design, Development and Therapy》：Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling and Therapeutic Drug Monitoring for Ertapenem Dose Optimization in Hypoalbuminemia Elderly Patients

　　

目的　厄他培南（Ertapenem）作为一种高蛋白结合率的时间依赖性抗菌药物，其游离药物浓度高于最小抑菌浓度的时间比例（%fT>MIC）是关键的药代动力学/药效学（PK/PD）参数。临床治疗药物监测（TDM）实践中纳入的大多数患者为老年人（平均年龄62±21岁），其中59.0%（23/39例）合并低白蛋白血症（Hypoalbuminemia），且该组患者的蛋白结合率显著低于文献报道值。本研究旨在：（1）建立总药及游离厄他培南血药浓度测定方法；（2）探讨影响蛋白结合的因素，重点关注老年低白蛋白血症人群；（3）采用基于生理的药代动力学（PBPK）模型评估老年低白蛋白血症患者个体化给药方案。方法　采用蛋白沉淀法测定总浓度，中空纤维离心超滤（Hollow-Fiber Centrifugal Ultrafiltration, HFCF-UF）法测定游离浓度，液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）进行定量分析；将该方法应用于临床TDM，并结合TDM数据与文献数据建立并验证PBPK模型，模拟低白蛋白血症老年人群的剂量-暴露关系。结果　所建方法可准确定量总药及游离厄他培南浓度。临床监测发现部分患者蛋白结合率显著低于文献值；相关分析显示剔除离群值后白蛋白（Albumin, ALB）水平（p < 0.05）是影响蛋白结合的关键因素。PBPK模型预测浓度与观测浓度吻合良好（平均倍误差AFE 0.78–1.26）。模拟显示标准剂量（1 g q24h）可致低白蛋白血症老年患者游离药物暴露过高，而0.5 g q12h可提高目标达成率并降低峰浓度。结论　白蛋白水平是调节厄他培南蛋白结合的关键因素。标准剂量不适用于低白蛋白血症老年患者，需依据TDM调整剂量。PBPK模型为该特定人群个体化给药提供了有用工具。

论文解读：基于生理的药代动力学建模与治疗药物监测优化低白蛋白血症老年患者厄他培南剂量方案

研究背景与立题依据

厄他培南（Ertapenem）属碳青霉烯类抗菌药物，血浆蛋白结合率高达85%–95%，抗菌活性取决于感染部位游离（Unbound, f）药物浓度，其PK/PD靶目标通常为%fT>MIC（游离药物浓度高于最小抑菌浓度的时间百分比）。低白蛋白血症（Hypoalbuminemia）可使厄他培南游离分数（f_u）升高、表观半衰期缩短、游离药物暴露增加，既可能影响疗效又可能增加中枢神经系统毒性（如惊厥）风险。2023年美国感染病学会（IDSA）指南指出低白蛋白血症及危重症患者可显著改变厄他培南游离分数，但针对该人群的PK研究和剂量推荐有限。既往PBPK模型多在健康人群中验证，缺乏结合真实世界治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）数据针对老年低白蛋白血症患者的评价。为此，研究人员开展临床TDM并结合PBPK建模，探讨低白蛋白血症对厄他培南暴露的影响并优化给药方案。

主要技术方法概述

研究人员收集河北省人民医院2023年10月至2024年11月接受厄他培南抗感染治疗的住院患者稳态谷血标本（n=39例，其中59.0%伴低白蛋白血症），建立液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）结合中空纤维离心超滤（HFCF-UF）法分别测定血浆总浓度及游离浓度；以浓度-剂量比（Concentration-Dose Ratio, CDR）标准化后分析年龄、肾小球滤过率（GFR）、总蛋白（TP）及白蛋白（ALB）对总药及游离药暴露的影响；采用PK-Sim软件构建健康成人静脉给药PBPK模型，经文献及临床数据验证后外推至老年人群，并按白蛋白水平分为正常白蛋白血症组与低白蛋白血症组（赋值均值ALB分别为3.96 g/dL和2.69 g/dL），模拟0.5 g q24h、0.5 g q12h及1 g q24h三种方案，以40%fT>MIC和100%fT>MIC为PD终点评估目标达成概率（PTA）。

研究结果

Methods——Establishment of Blood Drug Concentration Measurement Method

研究人员建立了蛋白沉淀-LC/MS/MS测总浓度、聚砜中空纤维离心超滤-LC/MS/MS测游离浓度的方法；线性范围总药0.1–50 mg/L、游离药0.025–25 mg/L，r>0.998；批内/批间RSD<15%；聚砜膜非特异吸附最低（回收率>95%）。稳定性试验确定血样需4℃下4日内处理，-20℃保存不超过1个月。方法经验证适用于临床TDM及PK研究。

Methods——Analysis of Influencing Factors of Clinical Samples

纳入39例患者（男53.8%，均龄62岁，59.0%低白蛋白血症），34例用标准1 g q24h，5例因肾功能不全减量至0.5 g q24h。多元线性回归显示GFR与总药CDR显著相关（p<0.001）；分层分析示≥65岁组CDR显著高于18–64岁组（p<0.01），GFR每降一级CDR逐步升高；低白蛋白组游离CDR为轻中度白蛋白降低组的约1.82倍，剔除离群值后ALB与总药浓度显著相关（p<0.05），提示ALB调控蛋白结合及药物处置。中位蛋白结合率为62.16%（IQR 45.90%–67.83%），低于文献健康人值。按40%fT>MIC评价，61.97%标本达标；临床有效率69%，发生谵妄3例、惊厥1例，停药后缓解。

Results——PBPK Model Simulation——Adult PBPK Modeling

以文献完整PK曲线优化健康成人PBPK模型，模拟1 g iv单次给药后浓度-时间曲线与观测值吻合，总药及游离药AUC、C_max、CL_p的平均倍误差（Average Fold Error, AFE）均在0.78–1.26，满足0.5–2.0接受标准。

Results——PBPK Modeling in Older People

将模型外推至健康老年人（n=1000）并引入年龄相关生理变化及年龄相关血浆蛋白缩放因子（Plasma Protein Scale Factor=1.80），模拟结果与文献老年健康人数据相符（AFE合格），证实模型可预测老年人厄他培南PK。

Results——PBPK Simulation in Hypoalbuminemia Older Patients

对低白蛋白血症老年亚组应用血浆蛋白缩放因子5.50，模型预测与危重症老年患者文献数据吻合（AFE合格）；个体患者一对一验证亦显示预测与观测浓度一致性良好，确认模型对该特殊人群具预测准确性。

Results——Dose Simulation

PBPK模拟显示：标准1 g q24h在低白蛋白血症老年组虽部分达标（MIC=1 mg/L时91.7%），但MIC=2 mg/L时PTA<60%，且游离C_max偏高；0.5 g q12h方案使89.7%患者维持游离浓度高于MIC=2 mg/L整个给药间隔，游离C_max较1 g q24h降低，平衡了疗效与潜在毒性风险；0.5 g q24h靶标达成率欠佳。提示低白蛋白血症老年患者宜采用减量分次给药或延长输注。

讨论与结论总结

讨论指出高龄及GFR是总药与游离药暴露的主要影响因素，ALB通过调节蛋白结合影响厄他培南游离分数（低白蛋白血症者f_u可达20%–40% vs 健康人5%–15%），进而改变清除及暴露；PBPK模拟弥补了临床TDM样本量小及混杂因素多的局限，证实常规1 g q24h在低白蛋白血症老年人群中可能致游离暴露过高或靶标未达（高MIC时），推荐0.5 g q12h改善fT>MIC并降低峰浓度。研究局限性含低白蛋白血症专有的PK数据有限、模型部分外推自危重症人群，需前瞻大样本验证。

结论：年龄与肾功能是影响厄他培南总药及游离药暴露的主要因素，剔除离群值后白蛋白水平与总药浓度显著相关。PBPK模型模拟表明低白蛋白血症患者药物暴露水平与正常人存在显著差异，该类人群有必要调整剂量。标准1 g q24h不适用于低白蛋白血症老年患者，推荐TDM指导下的个体化给药，0.5 g q12h可作为兼顾疗效与安全的替代方案；所建PBPK模型可为该特殊人群个体化给药提供依据。