《Drug Design, Development and Therapy》：Prospects for Neuroprotective Therapies in Glaucoma: Drug Targets and Emerging Clinical Strategies
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青光眼治疗目前正处于转折点，新一代治疗候选药物不断涌现；然而，针对眼压非依赖策略的探索因美金刚（memantine）III期临床试验的失败而面临挑战，该失败凸显了试验设计与终点敏感性方面的不足。临床前研究已确定多个极具潜力的靶点，包括谷氨酸兴奋毒性、神经营养因
青光眼治疗目前正处于转折点，新一代治疗候选药物不断涌现；然而，针对眼压非依赖策略的探索因美金刚（memantine）III期临床试验的失败而面临挑战，该失败凸显了试验设计与终点敏感性方面的不足。临床前研究已确定多个极具潜力的靶点，包括谷氨酸兴奋毒性、神经营养因子剥夺及线粒体功能障碍，其中烟酰胺（nicotinamide）因可通过维持烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）水平与生物能量学功能强效保护视网膜神经节细胞（RGCs），已成为领先候选药物。当前的临床工作正朝着多个方向拓展：代谢重定位药物（如二甲双胍和司美格鲁肽）、神经营养因子持续递送系统（如睫状神经营养因子植入剂）以及功能增强剂（如胞磷胆碱）。为跨越转化鸿沟，该领域正在整合更高敏感性的新型终点指标（如明视负波反应的高级评估）、人工智能引导的终点选择（如图注意力神经网络）、新型生物标志物（如房水中凋亡视网膜细胞及神经丝轻链的检测）以及精准医疗框架（如多基因风险评分和多组学分析），以期开发出首个经临床验证的青光眼神经保护作用疗法。
青光眼神经保护疗法的研究正处于从临床前探索向临床验证过渡的关键阶段。这篇综述系统梳理了该领域的药物靶点、临床证据及未来发展方向。
引言
青光眼是一种进行性神经退行性疾病，特征为视网膜神经节细胞（RGCs）及其轴突的不可逆性丧失，导致视神经损害和视野缺损。尽管降低眼压（IOP）仍是唯一循证治疗策略，但许多患者在眼压得到充分控制后仍出现疾病进展，表明眼压非依赖机制在RGC变性中起关键作用。这些机制包括兴奋毒性、线粒体功能障碍、氧化应激、神经炎症、神经营养因子剥夺及细胞凋亡，它们单独或协同作用导致神经退行性变。这种未满足的临床需求推动了针对青光眼神经退行性组分的直接神经保护药物的深入研究，旨在独立于降眼压之外发挥作用。
临床前药物靶点与证据
抗兴奋毒性策略：NMDA与AMPA受体调节
谷氨酸兴奋毒性是青光眼中RGC死亡最明确的眼压非依赖机制之一。生理状态下，NMDA型谷氨酸门控离子通道的孔道被镁离子（Mg2+）阻滞，使其成为需同时具备谷氨酸结合和足够去极化才能开放的电学重合检测器。在青光眼组织中，谷氨酸-谷氨酰胺循环失调，表现为人类青光眼中谷氨酸水平升高及兴奋性氨基酸转运体（EAAT-1/GLAST, GLT-1）表达降低，共同促进了过度的NMDA受体激活及病理性钙内流。美金刚是一种非竞争性、开放通道NMDA受体拮抗剂，具有电压依赖性阻断动力学，能在病理浓度下阻断过度谷氨酸能活动，同时保留正常生理性神经传递。临床前研究显示，美金刚在体外可快速逆转NMDA诱导的RGC兴奋性毒性；在体内多种实验性青光眼模型（包括非人灵长类慢性青光眼模型）中均显示出神经保护作用，增强了其临床转化的信心。除美金刚外，布他前列素（butaprost）和ITH12657等新型化合物也在临床前模型中显示出抗兴奋毒性潜力。
神经营养因子增强
神经营养因子剥夺是青光眼神经变性的标志，源于逆行轴突运输中断及局部视网膜生成减少。脑源性神经营养因子（BDNF）是研究最深入的神经营养因子，通过结合TrkB受体激活下游Erk1/2信号和c-jun通路，抑制caspase-2从而防止凋亡。青光眼患者血清和眼液中BDNF水平显著降低，且疾病早期即可检测到BDNF逆行运输中断。睫状神经营养因子（CNTF）通过激活促生存JAK/STAT信号通路发挥作用，神经生长因子（NGF）则通过TrkA受体激活PI3K/Akt通路调节凋亡平衡。尽管重复玻璃体内注射BDNF、CNTF和GDNF在实验性青光眼模型中均能减少RGC丢失，但这些蛋白质的短玻璃体半衰期是临床转化的主要障碍。因此，持续递送策略至关重要，如PLGA微球和NT-501封装细胞技术装置，后者可提供长期的玻璃体内CNTF分泌。
Sigma-1受体激动剂
Sigma-1受体（S1R）是一种在RGC中高表达的内质网分子伴侣蛋白。遗传学研究证实S1R缺失小鼠会加速RGC死亡和视网膜变性。普立哌啶（pridopidine）是一种高选择性S1R激动剂，在两种不同的实验性青光眼大鼠模型中显示出剂量依赖性神经保护作用。值得注意的是，黑色素结合会影响药物分布：色素性Brown Norway大鼠需要较高剂量才能达到有效视网膜浓度，而无色素的Wistar大鼠在低剂量下即可实现最大保护。机制研究表明，普立哌啶通过S1R依赖性线粒体挽救发挥保护作用，包括增加耗氧率、稳定内质网-线粒体接触（MAM）调节钙通量、诱导Nrf2-AARE抗氧化基因通路以及上调BDNF分泌。
内源性大麻素系统调节
内源性大麻素系统（ECS）广泛存在于视网膜，CB1和CB2受体在RGC、Müller细胞等多种视网膜神经元上表达。合成大麻素HU-210和甲烷大麻酚通过CB1依赖的PI3K/Akt和MEK/ERK信号通路保护无长突细胞免受AMPA介导的兴奋毒性。四氢大麻酚（THC）和大麻二酚（CBD）通过CB1/CB2依赖及非依赖机制（包括直接抗氧化活性）减少NMDA诱导的视网膜神经毒性。脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）抑制剂URB597通过增强内源性大麻素张力促进RGC神经保护。此外，瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）表达随眼压升高而增加，其激活具有保护作用。靶向CB2受体或抑制FAAH/MAGL以提高内源性大麻素水平，可能规避植物大麻素的全身性精神活性和耐受性问题。
抗凋亡肽
抗凋亡肽（Peptains）源自小分子热休克蛋白HspB5和HspB6的核心序列，兼具分子伴侣和抗凋亡活性。Peptain-3a是Peptain-3的乙酰化衍生物，具有更高的抗蛋白酶解能力。在多种青光眼相关模型中，Peptain-1和Peptain-3a显著抑制RGC凋亡，限制视网膜缺血再灌注损伤导致的RGC丢失，并在高眼压模型中有效减少RGC损失。此外，它们还能改善顺行轴浆运输缺陷，抑制视网膜胶质细胞活化，显示出抗炎特性。
Rho激酶抑制剂
Rho激酶（ROCK）抑制剂（如利帕苏地、法舒地尔、奈他舒地）虽已获批用于通过作用于小梁网外流通路降低眼压，但临床前证据表明其还具有眼压非依赖的神经保护作用。法舒地尔通过血管舒张改善视神经灌注。在小鼠视神经损伤模型中，局部使用利帕苏地可抑制促炎介质表达并挽救RGC。与溴莫尼定联用比单药更有效，提示通过调节多种信号通路具有协同效应。
新型临床前靶点
近期涌现的创新靶点进一步拓展了治疗空间。P2X7嘌呤受体拮抗剂A740003可减少小胶质细胞活化；HDAC8抑制剂H7E抑制Müller胶质细胞活化；鸢尾素（irisin）促进自噬并减轻神经炎症；多巴胺D1受体激动剂改善RGC存活和轴突再生；DHED作为一种生物前体可在雄性大鼠模型中选择性生成视网膜雌二醇（E2）；已获批的降眼压药奥米德那帕格（omidenepag）也被证明可抑制兴奋毒性RGC死亡。
代谢与线粒体靶点
烟酰胺作为维生素B3的酰胺形式，是目前最具前景的神经保护候选药物。在DBA/2J遗传性青光眼小鼠模型中，年龄相关的视网膜NAD下降使RGC线粒体易受眼压相关应激损伤。口服烟酰胺补充剂可预防视网膜NAD水平下降，保护视神经轴突，将青光眼风险降低约10倍，且该作用不依赖于眼压变化。与Wallerian变性慢等位基因（WldS）联用可产生叠加保护效应。胞磷胆碱（citicoline）作为内源性单核苷酸，支持关键神经元膜磷脂的合成，防止磷脂降解，增强神经递质可用性，并通过上调兴奋性氨基酸转运体-2（EAAT2）减少谷氨酸兴奋毒性。临床前研究显示其在多种模型中具有抗凋亡作用并改善RGC功能。
临床证据与在研试验
美金刚：里程碑式的III期失败
美金刚青光眼项目是眼科史上规模最大、成本最高的神经保护试验。两项设计相同的III期随机双盲安慰剂对照试验共纳入2298例双眼开角型青光眼患者，随访48个月。主要疗效终点是标准自动视野计（SAP）检测的视野进展。结果明确显示，与安慰剂相比，美金刚未能显著延缓视野进展。这一失败为后续试验设计提供了深刻教训，包括入组患者病情相对晚期、所选功能终点敏感性不足、各中心眼压管理差异大等，促使该领域转向更敏感的结构和功能生物标志物及富集的患者人群。
溴莫尼定：低眼压青光眼治疗研究（LoGTS）
LoGTS比较了溴莫尼定0.2%单药与噻吗洛尔0.5%在低眼压（正常眼压）青光眼中的疗效。尽管两组降压幅度相似，但能耐受治疗的溴莫尼定组仅9%出现视野进展，而噻吗洛尔组为39%。然而，该研究存在较高的差异性脱落率，且噻吗洛尔组的进展率高于同期其他试验，使得溴莫尼定的神经保护作用尚存争议，仍需更大规模、设计严谨的随机对照试验证实。
胞磷胆碱
多项临床研究评估了不同给药途径的胞磷胆碱。肌注或口服制剂可改善视野性能，增强图形视网膜电图（PERG）和视觉诱发电位（VEP）反应。局部滴眼剂可改善视野指数趋势，电生理显示PERG P50潜伏期缩短、P50-N95振幅增加。尽管功能性指标令人鼓舞，但系统评价显示现有证据在组水平上对眼压、视野平均偏差、RNFL厚度或PERG振幅无显著影响，且研究异质性大。目前正在进行更大规模的随机试验以填补空白。
烟酰胺：快速临床转化的潜力
基于坚实的临床前证据，烟酰胺的临床转化迅速推进。其安全性已被长期临床应用证实。随机双盲安慰剂交叉试验显示，每日1.5 g至3.0 g剂量的烟酰胺治疗12周后，明视负波反应（PhNR）Vmax较安慰剂显著改善，提示RGC功能增强。韩国正常眼压青光眼研究也显示了类似的短期保护效应。目前多项III期试验（TGNT, TAMING, NAMinG）正在全球范围内开展，旨在明确NAD增强能否减缓视神经变性速率。烟酰胺核糖（NR）作为另一种NAD前体，也在临床试验中接受评估。
CNTF（NT-501封装细胞疗法）
NT-501装置代表了临床测试中最先进的持续神经营养因子递送系统。该植入物由封装的工程化RPE细胞组成，可持续向玻璃体内分泌CNTF。I期试验证实了植入物的安全性和耐受性。目前正在进行的II期随机假手术对照试验（NCT02862938）旨在评估持续玻璃体内CNTF递送是否能保护青光眼患者的视野和视网膜结构。
rhNGF滴眼液
重组人NGF（rhNGF）滴眼液已获FDA批准用于治疗神经营养性角膜炎。在一项针对进展性POAG患者的Ib期试验中，证明了其安全性和耐受性。临床前证据支持其保留RGC的作用，但其确切疗效有待更大规模试验验证。
Fas通路抑制剂（ONL1204）
ONL1204是一类首创的Fas受体介导凋亡抑制剂，靶向与其他管线药物完全不同的机制。临床前研究显示其通过直接阻断导致RGC凋亡的Fas死亡受体信号级联发挥保护作用。已完成的首个人体Ib期试验评估了其安全性，结果将为后续疗效试验的剂量选择提供依据。
二甲双胍和司美格鲁肽（老药新用代谢药物）
流行病学数据显示，服用二甲双胍的糖尿病患者患开角型青光眼的风险降低25%。目前一项II期随机对照试验正在招募POAG患者，评估每日1500 mg二甲双胍治疗24个月对RNFL变薄速率的影响。司美格鲁肽作为一种GLP-1受体激动剂，正在ABSALON III期试验中进行评估，主要终点是治疗6个月后视网膜电图明视负波反应的改变，次要终点包括对比敏感度、生活质量和多组学分析。
胰岛素
胰岛素通过激活PI3K/Akt和mTORC1/2信号通路支持RGC代谢，并可穿过血-视网膜屏障。临床前工作证实外源性胰岛素可保护RGC。鼻内给药可能在不引起全身低血糖的情况下达到足够的视网膜浓度。I期研究已证实青光眼患者局部胰岛素滴眼液的安全性。
挑战与未来方向
转化失败的教训
青光眼神经保护药物开发的历史凸显了持续的转化鸿沟。美金刚III期项目的失败归因于多方面：非人灵长类数据说服力有限、入组患者病程较晚、所用功能终点敏感性不足。更广泛地说，动物模型多采用单一的急性打击，无法模拟人类疾病慢性、波动、多因素的特点；临床前给药时机多为损伤前或损伤起始，与患者就诊时已存在既定疾病的情况不符；且难以在人体眼组织中测量靶点参与度和药物生物利用度。
重新构想临床试验设计与终点
SAP检测神经保护效应的失败催生了终点选择的创新。PhNR因可直接测量RGC功能，已被多个在研试验采纳为主要终点。图形视网膜电图（PERG）同样提供敏感的电生理读数。结构方面，基于OCT的概率图比汇总厚度指标能更早检测局灶性进展。AI引导的终点选择是变革性进展，图注意力神经网络（GNN）可利用基线视野数据预测每个眼睛最可能恶化的五个位点，估计可将所需试验样本量减少约42%，同时保持与FDA接受标准的一致性。富集策略和适应性设计可进一步提高试验效率。
用于分层和监测的新型生物标志物
除终点外，新型生物标志物有助于患者分层和实时监测治疗反应。DARC技术利用荧光标记的膜联蛋白V直接可视化活体单个凋亡视网膜细胞。房水神经丝轻链（NfL）在青光眼患者中显著升高，且与活动性疾病的标志物相关，可能反映正在发生的神经变性而非既往损伤，可作为药效学生物标志物。其他新兴标志物包括黄素蛋白荧光（FPF）、高光谱视网膜成像以及各种分子和代谢标志物。
表观遗传重编程
部分表观遗传重编程代表了一种概念上截然不同的策略。利用Yamanaka转录因子OCT4、SOX2和KLF4（OSK）恢复年轻的DNA甲基化模式，在非人灵长类NAION模型中恢复了视力并增加了轴突存活。基于此，AAV2递送的OSK构建体（ER-100）已于2026年1月获得FDA批准进入I期临床试验，用于开角型青光眼和NAION的治疗。这标志着从神经保护向神经年轻化的转变。
多靶点组合与药物递送创新
鉴于青光眼神经变性的多因素病理生理学，多靶点联合策略具有合理性。临床前和早期临床数据显示，烟酰胺与基因疗法联用，或胞磷胆碱与其他营养素联用，均显示出优于单药的效益。药物递送仍是关键瓶颈，多功能纳米载体、壳聚糖基黏膜粘附滴眼液、封装细胞技术和细胞外囊泡递送系统等创新技术正在开发中，以解决生物利用度和持续释放问题。
精准医疗与患者分层
青光眼具有高度异质性，“一刀切”的方法难以成功。精准医疗方法正在成熟：多基因风险评分（PRS）可根据遗传易感性对患者分层；机器学习分析多组学数据可发现紊乱的通路并对患者进行亚群分类；考虑到RGC亚型的选择性易损性和区室化变性的分子程序，治疗策略可能需要根据个体患者的主要变性模式进行定制。确保不同人群的公平性也是精准医疗的重要考量。
临床前模型改进与监管互动
改进动物模型是提高转化成功率的前提。需要开发模拟人类疾病慢性、波动性特点的模型，并在临床前阶段验证靶点参与度。监管机构层面，目前尚无FDA接受的神经保护主要结局指标。早期与监管机构沟通，定义可接受的替代终点，建立共识，以及开展多中心国际合作，对于推动该领域发展至关重要。
总结展望
青光眼神经保护领域正处于转折点。美金刚失败的教训已被吸收，新一代设计更优的试验正在开展。AI引导的终点创新、新型生物标志物、多靶点组合策略、先进递送系统和精准医疗框架的融合，为临床验证的神经保护疗法铺平了道路。随着多项针对烟酰胺、二甲双胍、司美格鲁肽、ONL1204和CNTF的随机对照试验的进行，未来五年将是决定眼压非依赖神经保护能否成为青光眼临床现实的关键时期。
