综述：月经性偏头痛治疗超越曲坦类药物：CGRP靶向疗法的新兴作用

《Expert Opinion on Emerging Drugs》：Beyond triptans in menstrual migraine: the emerging role of CGRP-targeted therapies

　　

引言：月经性偏头痛是一种常见的致残性偏头痛亚型，与激素波动密切相关，其发作通常比非月经期发作更严重、持续时间更长、对治疗的反应更差。尽管该疾病临床意义显著，但目前仍存在诊断不足和治疗不充分的问题。 覆盖领域：本综述探讨了靶向降钙素基因相关肽（CGRP）通路的治疗在月经性偏头痛中的作用。研究人员汇总了关于单克隆抗体和小分子CGRP受体拮抗剂（Gepants）的现有证据，重点关注其在激素触发发作中的疗效及相较于传统治疗的潜在优势。 专家观点：CGRP靶向疗法是月经性偏头痛的一种有前景的机制导向治疗方案，但其确切地位尚未完全明确。这类治疗可降低总体偏头痛负担，但围月经期发作可能仍相对耐药。缺乏专门设计的临床试验是当前的主要局限。在现有可选方案中，Gepants因兼具急性期治疗和短期预防的灵活性而展现出最大潜力。未来研究应聚焦于时间特异性治疗策略，并深入阐明其潜在生物学机制，包括其他神经肽的作用。

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   背景
   偏头痛是一种致残性神经系统疾病，全球患病率约为14%–15%，女性发病率显著高于男性，主要与激素波动的影响有关，这使其成为与生物性别和内分泌因素密切相关的疾病。月经性偏头痛是其特定亚型，发作与月经周期在时间上紧密相关。现行标准将仅发生在月经周期第?2天至第+3天的发作定义为单纯月经性偏头痛，若在此窗口外也有发作则归为月经相关性偏头痛。尽管定义明确，但由于临床中未常规开展前瞻性头痛日记记录，该亚型常被漏诊。从机制层面看，月经性偏头痛与黄体晚期雌激素水平下降密切相关，“雌激素撤退”被认为会降低易感女性的偏头痛发作阈值。雌激素可影响血清素、谷氨酸、γ-氨基丁酸及内源性阿片通路等多个疼痛调控系统，并调节下丘脑等参与偏头痛启动的脑区功能。同时，偏头痛发作由三叉神经血管系统激活驱动，导致神经肽尤其是降钙素基因相关肽（CGRP）释放，介导疼痛传递与敏化。越来越多的证据表明，CGRP活性受激素波动调控，提示雌激素变化与三叉神经激活之间存在直接联系。在此背景下，靶向CGRP通路的治疗代表了一种有前景的策略，单克隆抗体和Gepants直接作用于偏头痛致病机制，不依赖血管收缩效应，因此可能特别适用于激素触发的发作。然而，其在月经性偏头痛中的地位仍未确立，本综述旨在评估这两类药物的现有证据，探讨其在激素触发发作中的潜在作用，并明确未来研究需解决的空白。
2. 2.
   医疗需求
   尽管月经性偏头痛在女性偏头痛患者中患病率较高，但在临床实践中仍属于未被充分认识和治疗的疾病。其核心未满足需求在于识别困难，诊断常依赖回顾性报告，易导致误分类并造成治疗策略欠佳。从临床特征看，该亚型属于更严重且更难治疗的疾病类型，与非月经期发作相比，病程更长、致残性更高、复发风险更大。患者常需反复使用急性期药物（尤其是曲坦类），但仍无法获得完全症状控制，提示常规急性期治疗虽对一般偏头痛有效，但对相当一部分激素触发发作患者并不充分。预防策略同样存在局限：对于月经期外发作频率低的患者，持续预防性治疗并不总是合理；而围月经期短期预防需要准确预测月经周期，且疗效并不稳定。此外，许多策略属于超说明书使用，证据基础有限或来自小规模、异质性研究。激素策略可能对部分患者有益，但因禁忌证和耐受性问题并非普遍适用。因此，治疗决策常个体化且基于试错模式。在此背景下，作用于CGRP通路的治疗可能提供更基于机制的方案，有望克服当前策略的部分局限。
3. 3.
   现有治疗
   月经性偏头痛的管理结合了急性期治疗、围月经期短期预防和针对特定病例的持续预防策略，但多数方案均源自普通偏头痛管理，并非专为激素触发发作设计。
   3.1 急性期治疗
   急性期治疗主要基于曲坦类和非甾体抗炎药（NSAIDs）。曲坦类是首选，已在随机对照试验中证实对月经相关发作有效，其中半衰期较长的药物（如夫罗曲坦）因药代动力学特点可提供持续缓解并降低复发率。NSAIDs常单用或与曲坦联用以对抗与月经相关的前列腺素驱动炎症级联反应，该反应促进子宫肌层收缩并参与症状产生。含对乙酰氨基酚、阿司匹林和咖啡因的固定复方制剂对部分患者也可能有效。尽管如此，这些治疗在月经性偏头痛中常控制不佳，患者更频繁出现疼痛缓解不全和24–48小时内复发，需反复给药。选择性5?HT_1F受体激动剂拉米地坦近期被证实对月经性偏头痛急性期有效，但其使用可能受中枢神经系统不良反应限制，且该药已被生产商停产，在该人群中的作用仍需真实世界数据进一步明确。临床实践中，急性期治疗可根据发作严重程度采用阶梯式策略：轻中度发作选用简单镇痛药或NSAIDs，中重度发作或对镇痛药反应不佳者首选曲坦类（鉴于月经性发作复发率高，优先选择长效制剂）；曲坦与NSAID联用可提高持续缓解率；曲坦不适用时，可选用拉米地坦（若可及）或Gepants。
   3.2 短期与持续预防治疗
   预防策略包括持续预防和短期围月经期预防，但证据仍有限。持续预防（如β受体阻滞剂、抗癫痫药、抗抑郁药）可考虑用于发作频繁或致残的患者，但由于月经性偏头痛呈发作性且可预测，对于月经期外发作频率低的患者，长期每日用药常缺乏合理性。部分证据表明托吡酯可减少月经相关发作频率，但对严重程度的改善作用有限。短期围月经期预防是更具针对性的策略，即在围月经期给药，于预计月经来潮前1–2天开始，持续1–3天。曲坦类在此场景中疗效最一致，其中长效制剂最适合短期预防：夫罗曲坦（半衰期约26小时）提供最持久的覆盖，那拉曲坦（半衰期约6小时）在随机对照试验中以1 mg每日两次、连用5–6天的方案证实有效，佐米曲坦也有类似获益。NSAIDs（如萘普生）也可使用，但支持证据较弱，其长半衰期有助于持续抑制环氧合酶，可与曲坦联用。激素策略（包括复方激素避孕药或改良雌激素方案）可减少部分患者的月经性发作频率和严重程度，但因偏头痛伴先兆患者存在血管风险安全问题，其使用受限。双氢麦角胺也在该场景中被评估，一项小型开放标签研究显示其可减少发作强度和持续时间，但缩血管特性限制了其在有血管危险因素患者中的应用。镁和维生素E等膳食补充剂在小型安慰剂对照研究中显示出轻微获益，可改善头痛频率、严重程度及相关症状。
4. 4.
   市场概况
   月经性偏头痛目前尚未形成一个明确界定的药物细分市场，与慢性或发作性偏头痛不同，它在临床试验或药物研发项目中并未被视为独立适应症，因此尚无疗法专门针对该亚型获批，治疗策略均外推自普通偏头痛领域。流行病学数据显示，约18%–25%的女性偏头痛患者受累于月经性偏头痛，对应全球数千万患者，但当前治疗药物开发并未专门面向这一群体。近年来CGRP靶向疗法的扩展重塑了偏头痛治疗格局，其全球市场规模预计在未来几年达数十亿美元，但这类疗法在月经性偏头痛中的作用仍未明确。总体而言，月经性偏头痛是偏头痛大市场中一个庞大但未充分表征的治疗板块，其高临床负担提示机制导向疗法（如CGRP靶向治疗）存在潜在机会。
5. 5.
   当前研究目标
   本综述旨在探讨CGRP靶向疗法在月经性偏头痛中的作用，汇总单克隆抗体和Gepants的现有证据，评估其如何整合入临床实践，并指出当前证据的局限性及未来研究方向。
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   科学原理
   月经性偏头痛是研究激素波动如何与偏头痛生物学相互作用的重要模型。“雌激素撤退”假说是最广泛接受的机制，即黄体晚期雌激素水平快速下降会降低易感女性的偏头痛发作阈值。雌激素下降时，三叉神经血管系统兴奋性升高，原本可耐受的刺激即可激活疼痛通路，而CGRP通路是将这种激素变化转化为头痛的核心机制。CGRP由三叉神经感觉神经元释放，作用于由降钙素样受体（CLR）、受体活性修饰蛋白1（RAMP1）和受体组分蛋白（RCP）组成的受体，结合后促进血管舒张、神经源性炎症和伤害性通路敏化，进而启动偏头痛发作。雌激素在多个层面直接调控CGRP通路：在三叉神经节中，雌激素影响CALCA（CGRP编码基因）和RAMP1的表达，从而调控CGRP的可用量及系统反应性；雌激素水平的波动被认为可增强CGRP通路活性，提示配体和受体组分存在情境依赖性上调。中枢层面，雌激素受下丘脑?垂体?性腺轴调控，参与激素控制和稳态的下丘脑核可能通过调节三叉神经血管兴奋性而影响偏头痛易感性。当雌激素水平稳定且相对较高时，CGRP信号受控；雌激素下降时，这种控制丧失，导致CGRP活性功能性升高。人类数据支持该假说：月经期雌激素最低时，CGRP水平在偏头痛女性中显著升高，且这种变化具有特异性。尽管该模型尚不完整，月经性偏头痛很可能是CGRP与其他尚未完全阐明的神经生物学和激素机制共同作用的结果，但CGRP仍是核心效应分子，靶向该通路的治疗可能为激素触发发作提供特异且有效的方案。
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   竞争环境
   靶向CGRP通路的单克隆抗体包括配体靶向型（加卡奈珠单抗、弗雷马珠单抗、埃普奈珠单抗）和受体靶向型（依瑞奈珠单抗），每月或每季度给药以抑制三叉神经血管激活，目前埃普奈珠单抗尚无月经性偏头痛相关数据。单纯月经性偏头痛与月经相关性偏头痛在非围月经期发作负担上存在差异，可能对持续与短期策略的反应不同。现有抗CGRP单克隆抗体的证据多来自月经相关性偏头痛或广义定义的月经性偏头痛人群，其中相当比例发作发生在围月经期外。在这类患者中，持续CGRP阻断减少了总体（主要为非围月经期）偏头痛负担，而围月经期成分似乎相对耐药。迄今为止，尚无专门为月经性偏头痛设计的随机临床试验，现有证据限于事后分析和真实世界研究。EVOLVE?1和EVOLVE?2试验的汇总事后分析显示，1133名女性中有462人（41%）符合月经相关性偏头痛标准，加卡奈珠单抗较安慰剂显著减少每月偏头痛头痛天数（?5.1天 vs ?3.2天，p＜0.001），围月经期偏头痛天数也显著减少（?0.75天 vs ?0.49天，p＝0.004）。STRIVE试验亚组分析纳入232名月经性偏头痛女性，依瑞奈珠单抗在4–6个月期间较安慰剂减少每月偏头痛天数（70 mg组?1.8天，140 mg组?2.1天，p≤0.001），达到≥50%应答的比值比分别为2.2和2.8。日本加卡奈珠单抗随机研究也显示，月经期偏头痛天数较安慰剂减少约0.8–0.9天。一项单臂真实世界研究显示，依瑞奈珠单抗或弗雷马珠单抗可减少每月偏头痛天数约31%（平均减少4.4天），围月经期与非围月经期疗效相似。但在18名接受依瑞奈珠单抗治疗的慢性偏头痛女性病例系列中，无论应答者还是无应答者，月经期头痛频率均高于经前期和非月经期，提示即使在CGRP阻断下，月经仍是触发因素。近期一项纳入113名月经相关性偏头痛女性的回顾性队列研究进一步证实，虽然总体头痛负担减轻，但围月经期成分仍相对耐药：非围月经期偏头痛天数从7.0天降至4.0天（p＜0.001），围月经期偏头痛天数从2.0天降至1.0天（p＜0.001），但围月经期头痛天数稳定在约2天/月，未显著减少。Gepants（包括乌布吉泮和瑞美吉泮）代表另一种靶向同一通路的策略，兼具急性期和短期预防用途，目前在月经性偏头痛中的证据仍有限。乌布吉泮52周开放标签扩展研究的事后分析纳入734名女性，显示围月经期与非围月经期发作的2小时无痛率相似（50 mg组28.7% vs 22.1%；100 mg组29.7% vs 25.3%），疼痛缓解和相关症状改善无显著差异。真实世界证据中，43名单纯月经性偏头痛女性接受瑞美吉泮短期围月经期预防（75 mg隔日一次，共3个周期），显示发作持续时间缩短（?20.5小时）、围月经期头痛天数减少（?1.1天）、头痛严重程度减轻及残疾评分改善。另一项5例患者队列中，85%的月经周期未发生预期围月经期发作，但仅1例实现每月偏头痛天数持续减少，部分患者出现发作“时间位移”至经后期。目前多项注册临床试验正在进行，有望强化证据基础，包括评估弗雷马珠单抗对围月经期与非围月经期发作影响的真实世界观察性研究、季度给药弗雷马珠单抗的随机双盲安慰剂对照研究、Atogepant预防月经性偏头痛的III期多中心随机试验、乌布吉泮作为短期围月经期预防策略的III期试验，以及瑞美吉泮围月经期间歇预防的III期试验。
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   潜在开发问题
   月经性偏头痛的药物开发面临多重挑战。首先，难以证明相较于现有偏头痛疗法的明确附加获益，许多药物对普通偏头痛有效，但尚不清楚其对常更严重且更难治疗的围月经期是否同等有效。其次，疾病性质带来困难：月经性偏头痛由有限时间窗内的激素波动驱动，持续预防虽可减少总体负担，但并非专为这一短暂可预测时期设计；而CGRP靶向疗法的短期预防策略研究仍不足，最佳用法不明确。第三，患者间存在显著异质性，月经周期规律性、激素状态和避孕药使用均可影响治疗反应，这些因素在临床试验中未被充分捕捉，增加了结果解读难度。最后，将临床证据转化为有意义的结局指标也存在挑战，每月偏头痛天数等标准终点可能无法充分反映围月经期发作的特定负担（更严重、更长、更易复发），可能导致对该亚群治疗效应的低估。未来研究需纳入更能反映月经性发作时间和特征的终点，以更准确评估治疗获益。
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   结论
   月经性偏头痛是一种常见且致残的疾病，当前治疗策略对其应对仍不充分。尽管靶向CGRP通路的治疗（包括单克隆抗体和Gepants）已显著推进偏头痛管理，但其在月经性偏头痛中的地位尚未完全明确。现有证据表明，这类治疗可减少总体偏头痛负担，但对激素触发发作的效果可能更为有限。正在进行的专门评估弗雷马珠单抗、Atogepant、乌布吉泮和瑞美吉泮的研究有望提供更坚实的证据，帮助明确其在该领域的角色。仍需更多研究来优化CGRP靶向疗法的使用策略，并开发针对围月经期的治疗方案。
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    专家观点
    CGRP靶向疗法是偏头痛治疗的进步，但在月经性偏头痛中的作用仍未完全明确。现有数据显示，单克隆抗体和Gepants均可减少总体偏头痛负担（包括月经相关性偏头痛女性），但多数证据来自事后分析或观察性研究，而非为该适应症专门设计的试验，因此疾病中更严重且更难治疗的围月经期成分仍未得到充分解决，这是该领域的重大缺陷。目前的最终目标是开发针对月经性偏头痛时间和生物学特征的治疗策略，既包括围月经期窗口内发作的有效急性期治疗，也包括在不具备临床指征时不依赖持续治疗的定制化预防方案。在此背景下，缺乏专门的临床试验仍是关键缺口，若无针对月经性偏头痛的专门研究，就难以确定最佳治疗时机和给药策略。主要挑战之一在于月经性偏头痛独特的时间模式：与其他类型偏头痛不同，其发作集中在可预测但相对较短的时间窗内，这使得持续预防对许多患者吸引力不足，而短期预防则带来实际用药问题。特别是单克隆抗体半衰期长的药代动力学特性，使其不太适合灵活短期使用；相比之下，Gepants可能提供更适配的方案，其较短的半衰期允许在脆弱期进行急性期治疗和间歇性预防，更符合患者的临床需求。一个开放问题是，基于Gepants的短期“迷你预防”应如何落地：可按周期计划在预计月经来潮前1–2天启动，这符合雌激素撤退机制，但要求周期规律；也可由首次围月经期症状触发，无需预测，利用Gepants的双重急性和预防特性，但可能在三叉神经血管激活已开始后才干预。最佳疗程也未明确：5–6天的围月经期窗口（约第?2天至第+3天）看似合理，但瑞美吉泮使用中出现的发作向经后期“时间位移”提示，部分患者可能需要延长疗程。将单一Gepants同时用于计划性预防和按需解救是其实用优势。展望未来，该领域可能向更个性化和时间特异性的治疗策略发展。未来几年，预计将有更多专门针对月经性偏头痛的临床试验，重点关注围月经期终点而非总体每月偏头痛天数。在现有可选方案中，Gepants因药理灵活性和急慢双重角色，对该适应症的潜力最大，很可能在未来几年超越曲坦类成为主要治疗选择，尤其适用于短期预防。另一个日益受关注的领域是月经性偏头痛的生物学复杂性：CGRP可能发挥作用，但围月经期发作的相对耐药性提示可能涉及其他机制。新兴证据指向其他神经肽，如垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）和P物质，它们可能参与激素触发发作的病理生理过程。阐明这些通路如何与激素波动相互作用，可为治疗开辟新途径，并帮助解释部分患者对CGRP靶向治疗反应不完全的原因。未来的进展将依赖于专门临床试验的开展和对潜在生物学更深入的理解，最终目标是从调整通用偏头痛治疗转向为该独特疾病量身定制策略。