综述：治疗恶心呕吐的新疗法：临床需求、 novelty 进展及研究挑战

《Expert Review of Clinical Pharmacology》：New therapies to treat nausea and vomiting: clinical need, progress towards novelty and research challenges

　　

尽管已有预防呕吐的药物，但在控制恶心和呕吐方面仍存在治疗空白。研究人员通过检索近5年的临床综述，结合在药物发现/呕吐研究方面的经验，识别出未被满足的临床需求。文章阐述了恶心和呕吐的发生机制，识别了新兴研究方向和新方法，并讨论未来临床试验中量化恶心和呕吐的挑战。作为单一药物，预防呕吐的药物在某些患者群体中有效，但并非所有群体均有效，其中神经激肽1（neurokinin 1, NK₁）受体拮抗剂具有最广谱的作用。药物联合应用在特定临床环境中提高了疗效。然而，治疗空白仍然存在（例如胃轻瘫、周期性呕吐综合征），且药物对恶心的疗效低于对呕吐的疗效。后者需要在试验设计和监管评估中给予更多关注。恶心问题较为复杂，因为在人体中其量化不足（缺乏高时间分辨率）、缺乏针对恶心的临床研究，且动物模型仅能测量"类恶心行为"（nausea-like behaviours），向人类转化的挑战较大。在药物发现中，对诱导或减轻恶心和呕吐的多种药物的多样性药理学进行更系统和批判性的分析，可能有助于识别新的治疗机制。

恶心和呕吐的发生涉及复杂的神经通路，主要包括初始信号传导、孤束核（nucleus tractus solitarius, NTS）的信号整合以及向不同脑区的输出。初始信号来自前庭系统、最后区（area postrema, AP）和腹部迷走神经传入纤维。前庭系统通过H₁和M₅受体参与运动 sickness（motion sickness, MS）的发生；最后区因血脑屏障通透性较高，可被血液中的物质直接激活；腹部迷走神经传入纤维则携带胃肠道的信号，其中5-HT₃和NK₁受体在此过程中发挥重要作用。EC细胞和肠内分泌细胞释放的内源性物质如生长分化因子15（growth differentiation factor 15, GDF-15）和肽YY（peptide YY, PYY）也参与呕吐的诱导。NTS作为关键整合中枢，将信号传递至更高脑区产生恶心感，或向腹侧脑干传递以驱动呕吐的机械动作。

药物作用靶点的多样性体现了治疗策略的复杂性。作用于输入通路的药物如H₁受体拮抗剂（H₁RAs）和毒蕈碱型乙酰胆碱受体拮抗剂（mAChRAs）主要针对前庭通路，但作用范围有限；5-HT₃受体拮抗剂（5-HT₃RAs）阻断外周EC细胞-迷走传入通路，对急性期化疗所致恶心呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV）有效，但对其他通路激活的呕吐无效。NK₁受体拮纵剂（NK₁RAs）作用于NTS等中枢整合位点，具有更广谱的抗呕吐作用，但对恶心的控制仍不理想。D_2/3受体拮抗剂（D_2/3RAs）如甲氧氯普胺和多潘立酮则在最后区等部位发挥作用。值得注意的是，目前尚未有药物能有效阻断NTS向大脑皮层传递的恶心信号通路，这是恶心治疗面临的核心挑战。

治疗空白存在于多个临床领域。在所有治疗领域中，恶心的控制均显著差于呕吐，尤其在延迟性CINV中表现突出。患者普遍认为恶心比呕吐更为严重，但因恶心"不可见"而未得到足够重视。药物相互作用问题在肿瘤患者、老年多重用药患者和姑息治疗患者中尤为突出，如NK₁RAs抑制CYP3A4酶会增加地塞米松、昂丹司琼等合并用药的暴露量，部分药物还可能延长QTc间期或加重便秘。在特定疾病领域，放疗联合化疗时恶心呕吐风险叠加但优化防控策略进展缓慢；靶向癌症抑制剂（如蛋白激酶抑制剂、单克隆抗体、抗体药物偶联物）治疗期间恶心呕吐时有发生但缺乏充分研究；胃轻瘫和周期性呕吐综合征（cyclical vomiting syndrome, CVS）仍缺乏注册的现代治疗方法，且现有药物对恶心的疗效不明确；术后恶心呕吐（post-operative nausea and vomiting, PONV）和运动 sickness 的预防措施亦未完全奏效；自动驾驶车辆和虚拟现实设备相关的"晕动病"（cybersickness）则带来了新的挑战。

新疗法的探索在多个方向取得进展。现有药物的改进剂型包括舌下含片、鼻喷剂和透皮贴剂等替代给药途径，以提高给药便利性和起效速度。长效制剂的研发旨在延长受体占据时间，如帕洛诺司琼等长效5-HT₃RAs、缓释型格拉司琼（APF530）以及固定剂量组合制剂"NEPA"（奈妥匹坦300 mg + 帕洛诺司琼0.5 mg）在延迟性CINV中显示出优势。在新型治疗靶点方面，GDF-15抗体和GFRAL受体拮抗剂代表了重要突破。GDF-15通过作用于最后区和NTS中的GFRAL-R（GDNF家族受体α样受体）诱导呕吐，与妊娠剧吐、CINV等密切相关。中和抗体如ponsegromab在临床试验中已显示出降低恶心呕吐发生率的效果，为抗呕吐治疗开辟了新篇章。

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic peptide, GIP）受体激动剂是另一新兴方向。临床前研究表明，GIP-R-激动剂能预防多种刺激诱导的呕吐，并可能减轻胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 R-agonists）引起的恶心呕吐。然而，替尔泊肽（tirzepatide）等兼具GIP-R和GLP-1R激动作用的药物仍可引起剂量依赖性胃肠道不良事件，提示GIP-R-激动作用对GLP-1R-诱导的恶心呕吐的抑制效应可能存在种属差异或个体差异。电疗法（electroceuticals）作为非药物治疗手段也日益受到关注，包括耳迷走神经刺激、颈迷走神经刺激和直接胃刺激等，其可能通过作用于NTS或调节脑区活动来抑制恶心呕吐通路。

在恶心和呕吐的量化评估方面，目前仍面临重大挑战。恶心作为主观感觉缺乏客观生物标志物，现有量化方法包括发生率统计、视觉模拟量表（VAS）、PUQE量表、Rhodes指数等，但存在定义不统一、时间分辨率不足、患者间变异性大等问题。呕吐虽较易量化，但常与干呕合并为"呕吐发作"而损失信息。FDA已认识到恶心量化工具的异质性是需要持续研究和开发的领域，未来需要发展不依赖自我报告的客观测量方法，如生理指标（血浆精氨酸加压素、肾上腺素、胃肌(br)电活动、皮肤血流和电导、心率变异性、脑电图、面部表情分析等）的综合应用。将恶心和呕吐作为独立终点进行区分，对于管理患者期望、区分药物特性和识别未满足需求至关重要。患者个体因素如性别、年龄、运动 sickness 敏感性和基因多态性（如CYP2D6、ABCB1、5-HT₃亚基、TACR1等基因变异）也显著影响恶心呕吐的发生和对治疗的反应，应在临床实践中加以考量。