《Future Oncology》：Time-to-progression ratio as a potential study endpoint in early-phase oncology trials: pooled analysis of phase II trials from the Australian MoST program
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目的：进展时间比（Time-to-progression ratio, TTPr）通过比较研究治疗与紧接前一线治疗的疾病控制情况，评估患者个体内的治疗获益。其在免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）时代的预后效度尚
目的：进展时间比（Time-to-progression ratio, TTPr）通过比较研究治疗与紧接前一线治疗的疾病控制情况，评估患者个体内的治疗获益。其在免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）时代的预后效度尚不确定。方法：研究人员对8项Ⅱ期试验进行了患者个体数据（Individual Patient Data, IPD）的汇总分析。采用Cox回归评估TTPr、前一线治疗进展时间（Time-to-Progression on prior therapy, TTP1）、研究内进展时间（Time-to-Progression on study, TTP2/无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS））、客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）与总生存期（Overall Survival, OS）之间的关联。采用6个月界标分析以减轻保证时间偏倚（guarantee-time bias）。结果：在246例可评估受试者中，TTP1和TTP2的中位数分别为3.9个月和2.1个月，两者相关性差（r=0.02）。TTPr与OS无显著关联（TTPr≥1.3 vs <1.3，风险比（Hazard Ratio, HR）0.85，95%置信区间（Confidence Interval, CI）0.57–1.26）。相比之下，TTP2和ORR具有显著预后价值（TTP2≥2.1个月 vs <2.1个月：HR 0.51，95% CI 0.35–0.76，p<0.001）；（缓解 vs 未缓解：HR 0.19，95% CI 0.07–0.52，p=0.001），参加过多次分析后仍保持独立关联。该发现在ICI试验和非ICI试验中均一致。结论：TTPr在平台试验中并非可靠的预后指标。尽管这对其作为OS替代终点的效度提出质疑，但正式评估仍需随机治疗比较研究。
在肿瘤药物研发领域，随着癌症逐渐按生物标志物分层为不同亚群，传统基于总生存期（Overall Survival, OS）的随机对照试验（Randomized Controlled Trial, RCT）基本都以及罕见癌症或不常见生物标志物特征的肿瘤中往往难以实施。在此背景下，非比较性研究设计在评估药物活性和支持监管批准方面发挥着关键作用。篮式试验和平台试验等适应性设计能够高效地在生物标志物匹配人群中早期识别有前景的药物候选，为药物开发提供更快捷的途径。这类试验常以替代终点为主要评价指标，其中客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）和无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）已被接受作为加速批准的重要证据。然而，这些替代终点与OS之间的相关性往往较弱，因此识别能更可靠地反映初步疗效的替代终点对于指导药物开发中的继续/终止决策至关重要。
进展时间比（Time-to-Progression Ratio, TTPr），又称无进展生存比或生长调节指数，是评估新型细胞毒性化疗药物和分子靶向药物在早期试验中初步活性的有用终点。TTPr通过比较当前系统治疗的进展时间（TTP2）与紧接前一线系统治疗的进展时间（TTP1）来评估治疗活性。鉴于随治疗线数增加，TTP通常逐渐缩短，研究者提出TTPr阈值≥1.3作为提示有前景药物活性的标准，表明试验性治疗相对于前一线治疗实现了具有临床意义的疾病控制延长。TTPr的核心优势在于其患者个体内比较的设计，每位患者即为其自身对照，这有效降低了患者间肿瘤生物学和预后因素的变异，增强了异质人群中疗效信号的可解释性，在篮式试验和平台试验中尤为有价值。
TTPr主要在细胞毒性化疗时代得到验证，但对于新型治疗类别的适用性尚不清楚。尤其值得注意的是，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）表现出与化疗或分子靶向药物不同的独特反应动态和进展模式，TTPr在此背景下的作用尚未得到充分研究。基于此，研究人员开展了这项研究，旨在通过患者个体数据（Individual Patient Data, IPD）的汇总分析，评估TTPr对OS的预后关联、剖析TTP1、TTP2及ORR各自的独立预后效应，并比较TTPr在ICI与非ICI研究中的表现。
该研究发表于《Future Oncology》，其关键技术方法如下：研究人员从澳大利亚分子筛查与治疗项目（Australian Molecular Screening and Therapeutics, MoST）这一精准肿瘤学主方案中，纳入了8项具有成熟OS数据的单臂Ⅱ期试验（MoST 2、4、5、6-8、10、11），样本队列来源于经综合基因组学筛选的难治性实体瘤成年患者，涵盖ICU联合治疗、PARP抑制剂联合ICI、细胞周期蛋白依赖性激酶（Cyclin-Dependent Kinase, CDK）抑制剂联合ICI、抗人表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2, HER2）抗体药物偶联物及刺猬信号通路抑制剂等多种治疗方案。TTP1通过中央审查病历获得，TTP2自研究入组日期计算至进展或任意原因死亡。研究采用Cox比例风险回归评估关联性，并运用6个月界标分析（landmark analysis）以减轻保证时间偏倚（guarantee-time bias），同时以ORR作为调整变量控制不同试验药物的疗效差异。
研究结果部分，"受试者特征"显示：在343例参与者中，246例（72%）TTPr可评估，72%接受含ICI治疗，中位随访24.4个月，中位OS为10.0个月。TTP1与TTP2中位数分别为3.9个月和2.1个月，两者相关性极差（Spearman R=0.02）；中位TTPr为0.70。"6个月界标按修正TTPr状态的生存分析"表明：mTTPr6m≥1.3与mTTPr6m<1.3组的OS无显著差异（HR 0.85，95% CI 0.57–1.26，p=0.42），且不同TTPr阈值下HR未显现显著变化；将mTTPr作为连续变量的敏感性分析同样显示与OS无关联。"6个月界标按修正TTP2的 survival"显示：mTTP26m≥2.1个月组较<2.1个月组OS显著延长（HR 0.51，95% CI 0.35–0.76，p=0.001），且随mTTP26m延长呈现OS改善趋势。"3个月界标按修正TTP2的生存分析"作为敏感性分析，同样显示mTTP23m≥2.1个月组OS显著延长（HR 0.42，95% CI 0.31–0.59，p<0.001）。"6个月界标按TTP1状态的生存分析"显示：TTP1≥3.9个月与<3.9个月组OS无显著差异（HR 0.77，95% CI 0.53–1.11，p=0.17）。"3个月界标按TTP1状态的生存分析"显示TTP1≥3.9个月与<3.9个月组OS差异处于边缘显著（HR 0.74，95% CI 0.54-1.01，p=0.06）。"Cox回归分析OS"显示：在双变量分析中调整TTP1后，mTTP26m仍与OS显著相关（HR 0.48，p<0.001），而TTP1关联边缘显著（HR 0.68，p=0.05）；多变量分析中mTTP26m（HR 0.56，p=0.004）和ORR（HR 0.21，p=0.003）均与OS强关联，TTP1亦保持关联（HR 0.65，p=0.03）。当TTP1和TTP2作为连续变量时，仅TTP2保持显著关联（HR 0.77，p<0.001/HR 0.81，p<0.001），TTP1无显著关联（HR 0.98，p=0.29/HR 0.98，p=0.27）。3个月界标的敏感性分析显示类似模式，但TTP1效应量更小。"免疫治疗 vs 非免疫治疗研究"显示：ICI与非ICI治疗组间OS无显著差异（HR 1.06，p=0.78），且不同TTPr阈值下HR不因治疗类型而显著变化。"ICI与非ICI试验中按mTTP26m的6个月界标OS"显示：mTTP26m≥2.1个月在ICI试验中与OS显著相关（HR 0.54，p=0.008），在非ICI试验中为边缘显著（HR 0.48，p=0.05）。
讨论部分，研究人员指出该IPD分析的核心发现为：在恰当处理时间偏倚后，TTPr与OS无有意义的关联，TTP1与OS的关联不一致，而TTP2与OS的关联稳定且显著。这一发现与既往化疗和靶向治疗研究中TTPr与OS正相关的结论形成对比，差异可能源于分析方法学、肿瘤类型异质性及TTP1数据收集的严格程度。研究特别强调，既往研究未对TTPr评估与OS终点进行适当的时间分离，而TTPr在数学上由TTP2主导，导致疾病控制与生存共享时间而产生误导性预后信号；本研究采用的界标分析通过锚定预设时间点的进展状态，明确定义TTPr与后续OS的间隔，有效减轻了保证时间偏倚。研究人员亦指出TTPr对TTP1或TTP2的极端值敏感，可能因侵袭性疾病生物学或前一线治疗无效而假性升高，或因有利肿瘤生物学和持久疾病控制而假性降低，难以反映绝对治疗获益。
研究人员进一步分析TTP1、TTP2与OS的关系：TTP2始终与改善的OS显著相关，效应量大且在不同界标时间和建模方法中重现性好，反映更即时的疾病行为和治疗效应；而TTP1作为更远期的预后标志物，效应量较小且不一致，挑战了TTPr能有效校正疾病自然史以实现可靠患者个体内比较的假设。该发现在ICI和非ICI试验中均一致，与团队前期证实6个月PFS是ICI研究中12个月OS有效替代终点的工作相符。研究亦指出，在单臂研究中识别适合早期读出的终点仍具挑战，TTP2/PFS虽与OS相关性更强，但在异质人群中变异较大；TTPr的预测性能尚待明确，未来研究应在随机试验中比较TTPr与其他治疗活性指标的表现，并探索高质量外部合成对照数据与间接比较方法的统计学应用。
研究局限性包括：单臂设计限制了对预后而非替代属性的评估；样本量不足250例；按组织学或治疗类型分组的样本量更小；TTP1数据来源于试验外的回顾性病历，缺乏成像频率和测量方法的标准化；界标固定上限限制了TTPr的可能取值范围；以及临床试验参与者较真实世界人群预后特征更优的选择偏倚。
研究结论为：TTPr在控制时间偏倚后不具有预后价值，其作为替代终点的潜在预测效用有待随机试验进一步验证；尽管缺乏预后关联引发对其替代终点效度的担忧，但正式替代终点验证仍需在随机试验环境中进行分析。
