综述：姜黄素及其类似物用于癌症治疗的黏液穿透型纳米制剂：现有证据、挑战及未来方向

《Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition》：Curcumin and its analogues in mucopenetrative nano-formulations for cancer therapy: current evidence, challenges, and future directions

　　

癌症仍是全球主要死因之一，传统治疗手段受限于严重不良反应及耐药性问题。姜黄素源自姜黄，具有抗癌、抗氧化、抗炎及抗肿瘤活性，但其临床转化因水溶性/生物利用度低及快速降解而受阻。先进药物递送技术（包括纳米制剂与化学修饰）在一定程度上缓解了这些限制，纳米制剂还可实现姜黄素的靶向递送，在需长期用药的场景中以最小化不良反应为核心目标。然而，药物抵达靶组织并不等同于细胞摄取效率提升，因其在进入细胞前仍需跨越生理屏障。在此背景下，黏液黏附（mucoadhesion）纳米递送对延长药物在黏膜表面的滞留至关重要，而黏液穿透（mucopenetration）则能确保纳米制剂有效进入细胞，提高载荷的生物利用度。本综述检索了PubMed、ScienceDirect及Scopus等主要数据库中关于姜黄素、黏液穿透、纳米载体及癌症的相关文献，依据制剂方法与生物学评价的相关性筛选研究。现有数据表明，针对提升细胞摄取的姜黄素黏液穿透型纳米制剂研究仍十分有限。本综述以姜黄素为案例，强调在纳米颗粒递送系统中引入此类功能对增强治疗效果的重要性，并阐述了细胞摄取机制、疗效及推动姜黄素在癌症治疗中充分实现临床价值的优势。尽管初步结果令人鼓舞，但在临床相关癌症模型中，支持姜黄素特异性黏液穿透型纳米制剂的直接证据仍极为匮乏。

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   引言
   癌症是全球重大公共卫生问题，居死因第二位。传统化疗虽可在非侵袭期提供一定控制作用，但伴随显著的全身毒性，因此亟需更安全、毒性更低的治疗替代方案。天然来源化合物因副作用较少，逐渐成为癌症管理的重要选择。姜黄素（diferuloylmethane）是姜黄的主要生物活性成分，已被证实具有抗癌、抗氧化、抗炎、抗菌及抗肿瘤作用，可通过抑制多种致癌信号通路调控细胞分化、恶性进展及增殖。然而，其水溶性差、易降解及生物利用度低限制了临床应用。已有研究通过聚合物纳米囊、脂质体及胶束等递送系统提高姜黄素生物利用度与治疗有效性。近年提出的黏液黏附纳米制剂可延缓胃肠道转运，促进颗粒的细胞摄取，但单纯黏附无法克服黏液层的厚度与黏纤清除带来的阻碍。因此，研究人员提出黏液穿透型递送系统，使其能够像SARS?CoV?2病毒穿越肺部黏液层一样，有效跨越黏液屏障进入细胞。鉴于姜黄素的化疗潜力，本综述建议将研究重点转向开发兼具黏液黏附与黏液穿透功能的纳米递送系统，并适用于化学衍生物，以促进姜黄素在黏膜组织慢性癌症化疗中的临床转化。
2. 2.
   方法
   2.1 文献检索策略
   本研究检索了2000至2025年间PubMed、Scopus及ScienceDirect数据库，关键词包括“curcumin”“cancer”“nano?particles”“mucopenetration”“mucus”“mucoadhesion”“drug delivery”。仅纳入英文原创研究（体外、体内及临床试验），依据姜黄素递送系统的相关性及生物学或制剂性能筛选文献。
3. 3.
   癌症
   2022年全球新增癌症病例超2000万例，死亡970万例。过去数十年治疗虽有进步，但发病率与死亡率近30年未见显著下降。男性高发癌种包括肝、胃、结直肠、前列腺及肺癌；女性以乳腺、甲状腺、宫颈、肺及结直肠癌为主。传统治疗涵盖手术、化疗、放疗、激素治疗、免疫及靶向治疗，但化疗与放疗均存在严重不良反应。因此，研发包括肿瘤靶向在内的新型治疗模式成为趋势，天然来源生物活性化合物因副作用较低受到关注。姜黄素是近年研究较多的天然候选药物之一。
4. 4.
   姜黄素
   姜黄素（CUR）是姜黄的主要活性成分，分子式为C₂₁H₂₀O₆，分子量368.38 Da，熔点183 °C，呈橙黄色。其结构中包含β?二酮、酚羟基等功能基团，可在酸性和中性条件下以酮式存在，碱性环境中以烯醇式为主。姜黄素具有抗氧化、抗菌、抗炎及抗突变作用，可通过抑制炎症因子、酶及NF?κB转录因子发挥抗炎效应，并干扰病毒进入及生命周期，抑制IMPDH酶从而阻断病毒遗传物质合成。其抗癌作用通过阻滞NF?κB、PI3K?Akt?mTOR及Wnt/β?catenin等信号通路，抑制肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭及转移，并诱导凋亡。

4.1 姜黄素与癌症

姜黄素通过下调cyclin D1、CDK4及NF?κB相关基因抑制乳腺癌细胞增殖；在胶质母细胞瘤中通过下调p?Akt/p?mTOR及上调PTEN、p53抑制增殖、迁移与侵袭；在胃癌中激活p53通路，抑制PI3K?Akt?mTOR信号；在肝癌中降低GPC3水平，抑制β?catenin、c?myc及cyclin D1表达；在白血病中靶向WT1基因，破坏β?catenin信号。凋亡方面，姜黄素通过抑制STAT3、激活FOXO1、调节MAPK/AP?1通路及线粒体途径，提高Bax/Bcl?2比值，激活caspase?9与caspase?3，诱导肿瘤细胞程序性死亡。转移抑制方面，姜黄素通过靶向Hedgehog/Gli1通路、抑制EGF/EGFR及下游ERK/Akt信号，降低MMP2、MMP9及vimentin表达，减少细胞外基质降解与细胞运动。

4.2 临床试验

多项临床试验显示姜黄素单用或联合化疗可显著降低COX?2与NF?κB水平，提高转移性乳腺癌的客观缓解率，并在多发性骨髓瘤患者中安全降低NF?κB(p65)、COX?2及磷酸化STAT3水平。

4.3 姜黄素的应用挑战

姜黄素水溶性差，在中性及酸性条件下几乎不溶，碱性环境易降解，脂溶性使其易滞留在细胞膜中，降低胞质分布。

4.4 姜黄素衍生物

化学修饰可改善姜黄素理化性质并增强抗癌活性。例如，ASC?J9通过降解雄激素受体抑制前列腺癌转移；四氢姜黄素（THC）、六氢姜黄素（HHC）及八氢姜黄素（OHC）抗氧化活性优于母体；肼基姜黄素（HC）抑制血管生成；半卡巴腙姜黄素（CRSC）兼具抗氧化与抗增殖作用；环状姜黄素类似物在多种癌细胞系中表现出细胞静止与抗癌效应。

1. 5.
   姜黄素及其衍生物的纳米制剂
   纳米递送系统包括金属颗粒、聚合物载体、脂质体、蛋白偶联物、水凝胶及环糊精颗粒，可显著提高姜黄素稳定性、溶解度及生物利用度。

5.1 聚合物纳米制剂

聚乳酸?羟基乙酸共聚物（PLGA）及壳聚糖是常用载体。PLGA纳米粒可在乳腺癌及宫颈癌模型中有效诱导细胞周期阻滞与凋亡，壳聚糖纳米粒在肺癌模型中显著延长药物滞留并提高疗效。

5.2 脂质体

脂质体可包封疏水性姜黄素，提高细胞内递送效率。阳离子脂质体可将姜黄素最低有效剂量降低一半，pH敏感脂质体在乳腺癌中显著降低IC₅₀并增强凋亡，前列腺特异膜抗原（PSMA）抗体修饰脂质体在前列腺癌中实现高效靶向杀伤。

1. 6.
   黏液与黏膜
   黏膜覆盖消化道、呼吸道、眼表及生殖道，由上皮层与黏液层组成。黏液主要由水、电解质、脂质、蛋白质及细胞碎片构成，其中黏蛋白（mucin）赋予其黏弹性。黏液通过尺寸排阻与相互作用选择性限制药物及病原体渗透。

6.1 黏液与药物递送系统

黏液网状结构通过静电、疏水作用及氢键与颗粒结合，影响药物扩散。

6.2 颗粒参数

黏液黏附型颗粒依赖静电、氢键、疏水作用及物理缠结延长滞留，适用于黏液更新慢的部位；黏液穿透型颗粒则需小于黏液网孔（约100?200 nm）并具亲水、中性表面，常通过PEG化等方法降低黏附。

6.3 癌症与黏膜递送

不同部位黏液厚度、pH及更新速率差异显著，疾病状态下黏蛋白分泌与糖基化改变，可用于设计靶向递送系统。

6.4 黏液黏附

黏液黏附分为接触阶段与巩固阶段，涉及润湿、扩散、断裂等多种理论机制。影响因素包括聚合物分子量、链柔性、功能基团、水合程度及电荷。

6.4.1 黏液黏附纳米制剂

第一代与第二代黏附聚合物（如壳聚糖）可延长药物在吸收部位的滞留，保护药物免受酶解，并实现缓释。

6.4.2 姜黄素的黏液黏附纳米制剂

羧甲基纤维素交联姜黄素纳米粒可提高肝肿瘤细胞凋亡率；壳聚糖载药膜可延长口腔黏膜滞留并增强抗癌活性；玉米蛋白/β?环糊精纳米粒实现持续释放与强黏膜黏附；叶酸功能化多层聚电解质纳米粒在乳腺癌细胞中显著提高细胞死亡比例。

6.5 黏液穿透

黏液黏附制剂适合局部给药，但难以实现跨上皮深层递送。黏液穿透型系统分为被动（避免与黏液相互作用）与主动（化学改性黏液或自身性质）两类，可通过病毒模拟颗粒、动态电位变化等策略实现。

6.5.1 黏液穿透纳米制剂

已有研究显示，病毒模拟核心?壳纳米复合物、PEO?PBO共聚物载体、PEG化铁蛋白纳米笼及PEG?BODIPY纳米粒均可有效穿越黏液屏障，提高药物在结肠、肺及宫颈等部位的递送效率。

6.5.2 姜黄素的黏液穿透纳米制剂

脂质纳米胶囊通过负电荷实现黏附与穿透平衡，黏肽修饰脂质体提高食管黏膜药物渗透，Pluronic F127修饰聚合物纳米粒增强结肠巨噬细胞摄取与抗炎疗效。

6.6 黏液黏附与黏液穿透的比较

两者各有优势，黏液黏附适合低更新部位（膀胱、宫颈、子宫），黏液穿透适合需深层递送的部位（肺、胃肠道）。

1. 7.
   临床转化障碍与总体结论
   纳米制剂在放大生产中面临粒径、表面电荷及稳定性的控制难题，靶向配体引入进一步增加复杂性。EPR效应可能导致非特异性蓄积，监管关注点集中在理化参数一致性与长期毒性风险。总体而言，姜黄素临床潜力尚未完全释放，化学修饰与纳米封装已部分克服其局限，未来应聚焦于兼具黏液黏附与穿透功能的纳米递送系统，以推动其在癌症治疗中的应用。