《Journal of Liposome Research》：Ultrasound-responsive drug nanocarriers in oncology: key determinants of therapeutic performance
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基于载体的系统，尤其是脂质体，仍是抗癌治疗递送领域被广泛研究的对象。近年来，多种策略被探索用于实现此类系统中治疗载荷的按需释放。在此背景下，超声作为一种实用且精准的刺激手段，逐渐凸显其触发各类制剂药物释放的优势。本综述探讨了肿瘤学中超声与不同微米及纳米载体的相
基于载体的系统，尤其是脂质体，仍是抗癌治疗递送领域被广泛研究的对象。近年来，多种策略被探索用于实现此类系统中治疗载荷的按需释放。在此背景下，超声作为一种实用且精准的刺激手段，逐渐凸显其触发各类制剂药物释放的优势。本综述探讨了肿瘤学中超声与不同微米及纳米载体的相互作用，重点阐述了超声触发的递送机制、载体组成与粒径的相关性、该技术最具应用前景的癌症类型，以及该策略当前面临的障碍与未来机遇。研究人员同时汇总了现有超声响应性载体的临床前研究，重点关注脂质基递送系统。通过本综述，展示了高强度聚焦超声在药物递送平台设计中的临床转化潜力。
引言
癌症仍是全球范围内导致发病与死亡的主要原因之一。传统治疗手段包括手术、化疗与放疗，免疫、激素及干细胞疗法等先进方案也逐渐纳入临床考量，但耐药性与癌症干细胞的持续存在仍使多数癌症难以治愈。化疗虽可通过干扰细胞周期发挥疗效，但全身给药难以完全覆盖肿瘤组织，且非特异性分布会引发正常细胞损伤。微纳载体如脂质体与载气脂质微泡可提升化疗药物递送的安全性与效率，通过被动靶向（依赖增强渗透与滞留效应，EPR）或主动靶向减少脱靶释放并增强肿瘤部位富集。然而EPR效应受肿瘤异质性影响稳定性不足，配体偶联类主动靶向又面临肿瘤穿透性差、设计成本高的问题。外部刺激介导的主动靶向因此成为重要替代策略，其中超声因非侵入性、非电离、时空可控、深层组织穿透、参数易调节且成本低等优势，成为极具吸引力的选择。超声可通过机械与热效应破坏药物载体释放载荷，或增加细胞膜通透性促进载体摄取。既往综述已广泛覆盖超声响应性纳米载体的系统类型、优劣与增效机制，但较少结合具体肿瘤类型、超声参数、载体组成与粒径特征分析其对治疗结局的影响，本综述将填补这一空白。
检索策略
研究人员采用结构化文献检索方法，主要纳入2000年至2025年间发表的超声响应性纳米载体用于肿瘤药物递送的原始研究。检索数据库包括PubMed、Scopus与Web of Science，检索词组合涵盖“超声”“纳米载体”“药物递送”“药物释放”“癌症”及具体载体类型（如脂质体、纳米乳、聚合物体、类脂质体、外泌体、无机纳米颗粒等）。纳入标准为：（i）研究超声触发的纳米载体药物释放用于肿瘤治疗；（ii）采用体外与/或体内肿瘤模型；（iii）报告关键超声参数（频率、强度、占空比、脉冲时长或暴露时间）。优先纳入阐释药物释放机制的研究，若参数报告不完整则明确标注。对于基础概念类内容，研究人员同时纳入综述、会议论文、教育网站、临床试验注册库或药物制剂专论等非原始文献来源。
肿瘤微环境
实体瘤具有相似的微环境特征，既可能阻碍治疗，也可被用于靶向递送。关键要素包括高间质液压（IFP）、血管结构紊乱、缺氧核心、高温与酸性pH值。高IFP使实体瘤较周围组织硬度更高，向外流动的液体限制分子向内渗透；紊乱的血管具有更宽的内皮间隙与不完整的基底膜，功能血管缺失导致氧与营养物质扩散受限，肿瘤外周血管密度高于中心，形成缺氧核心；肿瘤细胞高代谢活性产热无法经异常血管有效散出，导致瘤内温度升高；糖酵解为主的代谢模式与酸性代谢产物清除受限使瘤内pH约为6.5，同时活性氧（ROS）水平升高，且肿瘤细胞存在空间异质性。这些结构生化异常既是递送屏障，也可作为内源性刺激实现局部释药：EPR效应允许载体经渗漏血管进入并滞留；缺氧敏感连接子可在低氧区选择性释药；pH敏感系统在酸性环境中触发释放；氧化还原响应性载体利用瘤内还原环境胞内释药；温敏系统则借助瘤内高温实现偏好性递送。
化疗纳米制剂
数十年来，纳米尺度的包封或偶联策略已被用于提升化疗递送效率。目前已上市的纳米载体主要由脂质、聚合物、蛋白质与表面活性剂制备，其中磷脂基脂质体是最常用的平台，已有多柔比星、阿糖胞苷-柔红霉素、紫杉醇、米伐木肽、伊立替康等多种药物的脂质体制剂获批，可分为聚乙二醇（PEG）化与非PEG化两类。脂质体制剂通常可将血浆半衰期延长1.5至40倍，PEG化脂质体（如Onivyde、Caelyx）因PEG的隐形效应减少单核吞噬系统清除，半衰期多超过24小时，非PEG化制剂（如Mepact、Myocet）半衰期较短，但部分非PEG化产品（如Vyxeos）也可达到接近PEG化制剂的长循环效果。已上市脂质体化疗药仍存在中性粒细胞减少、恶心呕吐等不良反应。其他获批载体还包括聚合物-蛋白偶联物（如PEG化L-天冬酰胺酶）、白蛋白结合型纳米颗粒（如白蛋白-紫杉醇）与聚合物胶束（如紫杉醇聚合物胶束）。
超声作为按需药物释放的刺激源
超声指频率高于人耳听觉上限（>20 kHz）的声波，由换能器将电信号转换为机械振动产生，在软组织中可穿透深度超过10 cm，作用速度快，能量随组织吸收转化为热能而衰减。治疗性超声的应用依赖于参数优化。关键参数包括：频率，0.7–3 MHz最适用于治疗，高频（>3 MHz）分辨率高但穿透浅，多用于成像；强度，常以W/cm2为单位，高强度聚焦超声（>3 W/cm2）可产生强空化与声流效应但易致热损伤，低强度聚焦超声（≤3 W/cm2）可减少热效应与组织损伤风险；峰值负压（PNP），药物递送应用中通常为0.5–5 MPa，负值越大惯性空化概率越高；机械指数（MI），定义为PNP与频率平方根的比值，用于评估空化发生概率，治疗应用常超出诊断成像的安全阈值；脉冲模式，连续超声易致热积累，一般不用于药物递送，脉冲超声的占空比（超声“开启”时间占比）低于50%利于机械效应，高于50%仍可产生热效应；脉冲重复频率（PRF）为每秒发射脉冲数，脉冲时长依应用场景调整，脑递送多用短脉冲，细胞膜声穿孔与基因递送多用长脉冲；暴露时长为总辐照时间，1–5分钟通常足以触发药物释放，短时高功率多用于空化驱动机械效应，长时多用于热效应。
超声触发药物释放的机制包括热效应与非热（机械）效应。热效应可致组织过热、细胞坏死与蛋白变性，高强度聚焦超声的肿瘤消融主要归因于热效应。非热效应包括空化与声流。空化是声波穿过介质时产生交替高压（压缩）与低压（稀疏）周期，稀疏期溶解气体膨胀形成气泡的过程，分为稳态空化与惯性空化：稳态空化中气泡在低强度超声下稳定振荡，周围流体微流可对邻近细胞膜施压形成膜孔；惯性空化中气泡在高强度超声下生长至极限后崩塌，产生的冲击波与指向细胞膜的微射流可击穿膜结构形成孔隙（声穿孔），低强度超声诱导的可恢复性膜通透性增加称为声穿孔，孔隙可在辐照后数小时内重新闭合。此外，声辐射力可推动气泡挤压细胞膜造成机械损伤，声流则是声能转化为流体定向流动的过程，可促进颗粒向波传播方向移动。聚焦超声可实现精准靶向但覆盖范围有限，非聚焦超声适用于需广泛作用的场景。
癌症模型中超声刺激药物递送的证据
超声刺激药物递送利用声能激活纳米载体，实现精准载荷释放与肿瘤穿透增强。研究人员从脂质基系统（脂质体、纳米乳、外泌体）、聚合物/蛋白基结构（胶束、树状大分子）、无机载体（二氧化硅、金、氧化铁、碳、量子点）与杂化构建体四类体系中，围绕治疗策略、超声参数、组成材料（含靶向基团）与粒径四个维度整理证据。
在难治性肿瘤环境的临床前证据方面，超声响应性系统已在乳腺癌、脑肿瘤、皮肤癌、肝癌、宫颈癌、胰腺癌、结肠/结直肠癌七类肿瘤中积累了丰富数据，无论高血管化“热肿瘤”还是低血管化“冷肿瘤”均显示出积极响应。给药途径以静脉为主，辅以口服、瘤内注射等方式，例如口服姜黄素纳米乳联合超声可使荷瘤小鼠右侧肿瘤生长抑制效果较左侧未处理组提升1.6倍，联用静脉微泡后抑制效果提升至11倍。多种治疗载荷可通过该系统递送，如超顺磁性氧化铁-聚乳酸-羟基乙酸共聚物（SPION-PLGA）纳米粒负载一氧化氮前体L-精氨酸，超声暴露后24小时显著缩小三阴性乳腺癌小鼠肿瘤体积；金纳米颗粒（AuNP）作为声敏剂无需联用化疗药即可发挥抗肿瘤作用，腹腔给药后联合超声可使结肠癌CT26肿瘤体积降至133 mm3，远低于单独用药组的3917 mm3，并实现表面坏死与复发抑制。针对血脑屏障（BBB）后的脑胶质瘤，载顺铂的PEG化聚合物纳米粒联合超声可同时跨越BBB与血瘤屏障（BTB），在中等血管密度区实现高效富集，减少肿瘤边缘厚度并抑制转移，浸润结节数量降低3.5倍。针对高侵袭性三阴性乳腺癌模型，表柔比星纳米凝胶联合超声可大幅缩小肿瘤体积，阻断细胞内药物外排，且仅联合超声时可抑制肿瘤细胞迁移，证实超声触发对转移抑制的必要性。浅表肿瘤虽更易被超声覆盖，深部或解剖位置特殊的肿瘤仍需定制化超声系统与参数优化以实现临床转化。
超声参数对局域递送效率至关重要。频率决定组织穿透深度，1 MHz常用于深部肿瘤靶向，体外研究可选用3 MHz以增强细胞刺激，体内切换为1 MHz保障穿透。强度与空化效应、冲击波强度及声穿孔程度正相关，提升强度可增强乳腺癌、肝癌与胶质瘤模型的穿透效果，也可通过联用微泡或声敏剂在低强度下实现穿透增强。占空比依靶组织调整，脑等敏感组织多采用0.2–0.5 W/cm2强度、0.4–0.8 MPa PNP与0.5–5%占空比以避免损伤，乳腺、结直肠等实体瘤多采用1–2 W/cm2强度与最高50%的占空比。功率与暴露时间对载体崩解尤为关键，脂质纳米乳在3 W、3分钟超声下可转化为易振荡崩解释药的微泡，聚合物纳米乳需8 W才能达到类似气化效果；负载声敏剂的外泌体在2–3 W、3分钟超声下通过空化诱导脂质过氧化、内涵体开放与溶酶体降解释放载荷；纳米凝胶则需10 W、15分钟超声以降低凝胶刚度促进释药。目前尚无统一的理想参数范围共识，研究多采用模型已知的安全参数，较少说明选择依据，参数变异性较大。
载体组成材料显著影响超声响应性。脂质基系统（脂质体、微泡）生物相容性好，主要通过软双层膜的机械破坏响应超声，若温度高于脂质相变温度（Tm），凝胶-液晶相变也可促进释放；胆固醇可增强脂质体稳定性但有时会降低超声响应性；PEG化修饰在低频率下可增强响应性，因超声暴露后PEG从双层脱落导致系统不稳定；抗体功能化可提升靶向特异性，联用超声可进一步增强肿瘤渗透与定点释药；非离子表面活性剂可防止脂质紧密堆积，提升纳米乳响应性，但脂质基系统普遍存在稳定性不足的局限。聚合物基材料生物可降解、相容性好，常与脂质体杂化构建核壳结构，超声通过空化对聚合物链产生机械应力，增加链迁移率与基质变形；嵌段共聚物在玻璃化转变温度（Tg）附近自组装形成的聚合物体对超声响应，可通过调控交联结构实现超声触发的解组装与可控释放，如α-环糊精穿线PEG侧链的聚合物可在超声加热下解穿线并释药，撤去超声后恢复交联实现缓释；Pluronic F127可在高空化下从肽结构中脱离，导致基质溶胀变形促进释药；超声还可在聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）壳层产生裂纹与表面缺陷增强释药，聚合物树状大分子可与微泡联用提升细胞摄取，但需注意单体残留与降解产物的毒性风险。无机材料如介孔二氧化硅纳米粒（MSN）、AuNP与SPIONs因载药量高被广泛研究，杂化金属-脂质体纳米结构还可用于诊疗一体化；MSN可通过超声触发化学键断裂打开孔道释药；SPIONs可在超声下与瘤内过氧化氢反应产生活性氧，兼具载体与催化治疗作用；AuNP可作为可调谐声敏剂将声能转化为局域机械与热效应，但无机材料的潜在毒性需谨慎评估。此外，载体可加载全氟碳（PFC）等低扩散性气体或声敏剂（如卟啉）增强响应性，液态PFC在超声下可发生相变形成气泡介导释药，声敏剂则可产生活性氧同时触发释药与治疗。
粒径是决定纳米载体生物命运与超声响应性的核心因素。微米级系统利用超声诱导形态或相变，载气微泡因高声散射潜力极易发生超声介导的空化，静脉注射用微泡直径需<10 μm以保障血管安全通过，3–5 μm最易在临床超声下共振，大直径可降低拉普拉斯压力，高效振荡扩张产生微流与微射流介导声穿孔，同时促进载体释药与胞内递送，已作为超声造影剂广泛用于临床，也可实验性用于催化空化递药与BBB开放；其他微米级系统如微胶囊、聚合物杂化微粒具有高载药量、易可视化、可实现爆发或缓释释放的优势，但大粒径限制其仅分布于细胞外或血管腔，难以通过EPR效应深入肿瘤间质，血管滞留时间短、外渗能力差需反复给药，还存在尺寸分布不均、易融合或提前崩解的缺陷。纳米级颗粒因灵活性与可调声学特性被广泛使用，可在超声下发生崩解释药，载气纳米泡（<1 μm）可作为空化核附着于其他颗粒，但声散射远低于微泡，需更高超声压力触发空化，且因高拉普拉斯压力稳定性差；<100 nm的小粒径纳米粒可穿透BBB与BTB，到达肿瘤核心，通过巨胞饮、网格蛋白或窖蛋白介导途径被细胞内吞，甚至进入细胞核，部分还可作为声敏剂；100–200 nm的中等粒径纳米粒可发生空化，同时利用EPR效应实现长循环与有效外渗，避开肝脾清除；200–400 nm的大粒径纳米粒可通过内皮间隙（100–780 nm）被动富集，并通过增加声孔数量与尺寸增强超声机械效应。纳米制剂具有尺寸分布均匀、表面易功能化、提升药物溶解度、栓塞风险低的优势，但<7 nm的极小颗粒易被肾脏快速清除，>10 nm的颗粒易在肝脾蓄积，且复杂多步合成与高表面积导致的聚集问题限制了规模化生产。
超声在肿瘤学中的挑战与机遇
超声协议层面，现有研究参数报告不一致，频率、标称强度与暴露时长常被提供，但PNP、空间与时间强度（ISPPA/ISPTA）、占空比、PRF等关键声学指标常缺失或不完整，评估安全性的机械指数也很少计算，且较少说明参数选择的优化依据。超声设备本身在换能器尺寸、类型、聚焦几何与肿瘤定位方式上差异巨大，实验设置细节常缺失，限制了研究间直接比较与机制阐释。领域发展需要统一报告最小声学与实验参数集，建立可关联体外、体内与临床研究的验证模型，标准化报告与模型可提升可比性、重现性与理性优化能力。
制剂设计层面，脂质体与微泡因已有FDA批准产品（如Onivyde、Vyxeos、Sonovue）成为临床转化的首选，现有临床试验也均基于这两类载体。但最优设计仍未明确：脂质体易规模化但常需长时超声照射才能释药，存在安全风险；纳米液滴稳定性优于微泡但尚未实现商业化；微泡超声响应性极高但载药困难，临床多采用与药物或颗粒联用给药的策略。脂质存在物理与化学稳定性短板，聚合物与金属基载体稳定性更高，但面临规模化成本与长期生物相容性质疑，现有实验协议差异过大，难以客观比较非脂质载体的优势。未来需系统性比较不同组成与载体类型的优劣。
靶病理层面，超声已用于多种肿瘤且部分进入临床试验，既有的造影微泡与化疗纳米制剂为临床转化提供了基础，高强度聚焦超声本身也已作为肿瘤消融手段应用，二者联合有望产生协同疗效。肿瘤起源与位置需个体化考量，超声难以穿透含气器官与多孔骨，需调整策略覆盖此类遮蔽下的肿瘤；脑等敏感组织需更低声功率与占空比以减少损伤；肿瘤对纳米药物的富集是基础前提，但即便已上市的白蛋白-紫杉醇（130 nm）肿瘤富集量也仅为注射剂量的0.76%（中位值）至2.24%（平均值），主动靶向仅能小幅提升，静脉给药仍是主流，瘤内或瘤周给药目前多局限于免疫治疗探索。
监管层面，超声设备与纳米制剂需分别评估并作为联合疗法申报。设备安全性需遵循空间峰值时间平均强度（ISPTA）、机械指数与热指数等参数规范，这些参数在临床前研究中常被忽略或报告不全，而超声触发释药常依赖超出常规安全阈值的空化效应，研究需提前适配监管要求以避免转化障碍。制剂本身也需严格控制理化与生物学性质以满足监管标准。
治疗机遇层面，超声凭借可调参数实现可控安全释药与深层穿透，低频超声支持空化与药物内化，调整强度与占空比可减少组织损伤，还能通过机械破坏肿瘤血管增强化疗细胞毒效应。明确的声剂量定义是保障体外、体内与临床研究重现性与疗效的核心，需综合考虑换能器设置、波反射与解剖因素影响。超声还具有非电离、非侵入、低成本、便携、兼容MRI等成像模态的优势，可提升治疗精度，通过位点特异性递送提高化疗疗效、减少副作用并改善患者生活质量。未来理想的纳米载体应具备适合EPR效应的尺寸分布、高载药量、广分布范围与适宜壳材料，例如PEG化可提升可降解壳聚糖的稳定性，使用低成本可生物降解材料可降低生产成本与环境负担，简化的合成工艺对规模化与重现性至关重要。除脂质基系统外，多种非脂质制剂也显示出超声响应潜力，后续优化需兼顾监管需求，与超声联用后可进一步提升治疗结局，拓展肿瘤治疗策略。
结论
本综述强调了超声作为可控刺激用于载体系统（尤其是肿瘤学脂质体）按需释药的增长潜力。现有纳米载体递送系统多依赖被动靶向，难以应对异常肿瘤微环境，超声可同时触发位点特异性释药并增强药物肿瘤穿透，其参数的高度可调性使其可安全应用于不同耐受程度的组织。尽管仍处于临床前阶段，超声响应性载体已在多种肿瘤中改善治疗结局，包括缩小肿瘤体积与抑制转移等继发效应，且已成功与脂质、聚合物、无机等多种载体材料联用，体现出极强通用性。虽然早期研究多与载气微米级微泡联用，但纳米级载体正显现出越来越大的应用潜力，而含挥发性或气态内核的大粒径载体仍是在低强度超声下实现效应的优选。要实现临床转化，仍需解决超声设备标准化、参数从实验室到临床的适配路径、载体的可重现低成本制备等问题。总体而言，超声响应性载体代表了智能化疗递送的重要方向，后续研究需进一步明确适配的超声设置与载体设计，以支持个性化癌症疗法的未来发展。
