《Nature and Science of Sleep》：Prolonged Prescription Rates of Z-Hypnotics Among Individuals with Chronic Musculoskeletal Pain and Insomnia: The HUNT Study
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目的：肌骨骼痛与失眠常共存。尽管失眠常用催眠药治疗，但不推荐长期使用。伴两种疾病者中长期催眠药处方的流行率尚不清楚。本描述性流行病学研究旨在估算伴失眠及慢性肌骨骼痛人群中的长期处方率。患者与方法：本横断面研究将特伦德拉格健康研究(HUNT4)40,790名参与
目的：肌骨骼痛与失眠常共存。尽管失眠常用催眠药治疗，但不推荐长期使用。伴两种疾病者中长期催眠药处方的流行率尚不清楚。本描述性流行病学研究旨在估算伴失眠及慢性肌骨骼痛人群中的长期处方率。患者与方法：本横断面研究将特伦德拉格健康研究(HUNT4)40,790名参与者数据与挪威处方药数据库(Norwegian Prescription Database)中参与年份的Z-催眠药(Z-hypnotics, ATC N05CF：zopiclone, zolpidem)处方记录关联。长期处方定义为≥90限定日剂量(defined daily doses, DDD)。按失眠及慢性痛状态计算流行率，并按年龄、性别及疼痛严重程度分层。结果：失眠受试者中，伴慢性痛者长期处方流行率为12.9%，仅失眠者为8.7%。分层显示明显年龄与性别差异：45–69岁女性中，伴痛+失眠为13.7% vs 仅失眠10.2%；≥70岁女性升至31.1% vs 25.3%。男性45–69岁为8.1% vs 9.3%，≥70岁为19.2% vs 14.9%。年轻受试者流行率在1.4%–2.7%。疼痛严重程度仅对≥70岁者有影响，男性中高影响疼痛(high impact pain)者达22.5%(无疼痛14.9%)。结论：慢性肌骨骼痛与较高处方率相关（年龄层内未达统计学显著性），疼痛严重程度对老年人有一定影响。无论疼痛状态，Z-催眠药长期处方随年龄增加，女性高于男性。
论文解读：慢性肌骨骼痛伴失眠人群中Z-催眠药(Z-hypnotics)的长期处方率——基于HUNT研究(HUNT4)的分析
该研究发表于《Nature and Science of Sleep》。肌骨骼痛与失眠在全球成年人群中患病率分别约为31%和12.4%，慢性肌骨骼痛患者中超过半数报告失眠症状。失眠在慢性痛人群中与更重疼痛程度、更长病程、更高残疾率及更差预后相关。现行指南推荐失眠认知行为治疗(cognitive behavioral therapy for insomnia, CBT-I)为一线治疗，亦适用于慢性痛伴失眠者，但因资源有限，Z-催眠药(Z-hypnotics, 即非苯二氮?类苯二氮?受体激动剂，ATC code N05CF：zopiclone、zolpidem)仍被广泛使用。指南建议催眠药仅短期应用（通常2–4周），长期使用有依赖、耐受及不良反应风险且缺乏长期疗效证据。既往少见基于登记处方数据评估慢性肌骨骼痛伴失眠者中Z-催眠药长期使用的研究，也少区分药物类别及关注疼痛严重程度、年龄与性别差异。为此，研究人员利用挪威人群健康调查HUNT4关联挪威处方药数据库，描述性分析伴失眠及慢性肌骨骼痛者中Z-催眠药长期（≥90 DDD/年）处方流行率及其随年龄、性别、疼痛影响程度的变化。
研究人员采用的主要关键技术方法如下：基于挪威特伦德拉格健康研究第四轮(HUNT4, 2017–2019)40,790名≥20岁社区居民横断面问卷数据，关联挪威处方药数据库(Norwegian Prescription Database)获取参与年份Z-催眠药(ATC N05CF) Dispensed Defined Daily Doses(DDD)；慢性肌骨骼痛定义为持续≥3个月的肌肉关节疼痛，高影响疼痛(high impact pain)需合并工作能力和/或休闲活动受限；失眠障碍近似ICSD-3标准——入睡困难/夜间觉醒/早醒≥3次/周且白天功能受影响≥有时；长期处方主终点为≥90 DDD/12个月，次终点≥30 DDD；采用Poisson回归校龄（连续变量）与受教育程度估计校正流行率、流行率差(prevalence difference, PD)及流行率比(prevalence ratio, PR)并以稳健方差估计，按性别及年龄组(20–44、45–69、≥70岁)分层分析，进行交互检验及多项敏感性/补充分析（含并 benzodiazepines、melatonin、校正HADS焦虑抑郁评分、前后一年持续性、≥180 DDD阈值、排除既往用催眠药之无失眠组）。
Prolonged Prescriptions in Individuals with and without Chronic Musoskeletal Pain
整体失眠者中，伴慢性肌骨骼痛者Z-催眠药≥90 DDD流行率12.9%，仅失眠者8.7%。性别分层女性差异较男性明显。整体样本及男女亚组失眠×疼痛交互均显著(p<0.001整体，女p=0.001，男p=0.004)。按年龄分层后，各年龄组内伴痛与仅失眠之差无统计学显著性。45–69岁女性：仅失眠10.2% vs 伴痛+失眠13.7%（校正PD 2.2 pp, 95% CI ?1.4 to 5.7; PR 1.2, 95% CI 0.9 to 1.6）；≥70岁女性：25.3% vs 31.1%（PD 5.1 pp, 95% CI ?2.3 to 12.6; PR 1.2, 95% CI 0.9 to 1.6）；年轻女性(20–44岁)1.4% vs 2.7%。男性45–69岁：仅失眠9.3% vs 伴痛8.1%（PD ?2.2 pp）；≥70岁男性：14.9% vs 19.2%（PD 3.9 pp, 95% CI ?3.6 to 11.4; PR 1.3）。中年及老年组存在性别×症状交互(p=0.02)，提示症状类别对长期处方的影响因性别而异。次终点≥30 DDD在≥70岁男性中伴痛组(27.6%)较仅失眠组(17.4%)差异更明显（PD 9.7 pp, 95% CI 1.5 to 17.9; PR 1.6）。
Prolonged Prescriptions in Individuals with High Impact Chronic Musculoskeletal Pain
按疼痛影响分层（无疼痛、低影响疼痛low impact pain、高影响疼痛high impact pain），各年龄组内疼痛等级间≥90 DDD流行率差异未达统计学显著性。＜70岁者各疼痛等级间流行率相近。≥70岁女性：无疼痛25.3%→低影响29.6%→高影响32.2%（高影响vs无疼痛PD 6.3 pp, 95% CI ?1.8 to 14.4）。≥70岁男性：无疼痛14.9% vs 低影响相近，高影响疼痛22.5%（vs无疼痛PD 7.5 pp, 95% CI ?1.4 to 16.4）。提示疼痛严重程度仅对≥70岁者有一定影响，女性呈梯度上升趋势，男性仅高影响疼痛关联升高。
Supplementary Analyses
纳入benzodiazepines(ATC N05CD/N05BA)后≥90 DDD流行率绝对值增幅最大为≥70岁仅失眠女性（25.3%→29.3%），年轻组＜1 pp。纳入melatonin(ATC N05CH)使中青年及老年略有增加，≤44岁失眠伴痛女性从2.7%升至6.4%，同组男性从2.2%升至4.8%，提示年轻成人长期催眠药使用含melatonin时被低估。HUNT4当年获≥90 DDD Z-催眠药者中86.2%前一年、87.8%后一年也≥90 DDD，提示真实长期持续使用。校正HADS焦虑抑郁评分后伴痛与仅失眠组差异缩小。采用≥180 DDD阈值模式相似。剔除无失眠组中既往一年有用催眠药记录者后主估计未明显改变。
讨论与结论总结
研究人员讨论指出，伴失眠及慢性肌骨骼痛者Z-催眠药长期处方率略高于仅失眠者，但年龄分层内未达统计学显著，提示年龄与性别是比慢性痛本身更强的长期处方驱动因素。女性各年龄层长期处方率均高于男性；随年龄增长显著升高，≥70岁女性约三分之一达长期处方标准。疼痛严重程度仅对≥70岁有影响，女性呈梯度上升、男性仅高影响疼痛升高。可能机制包括老年多病共存与医患务实处方决策、女性较高就医率及疼痛 catast化倾向、老年睡眠感知差异致失眠漏报但用药仍高。年轻成人含melatonin长期催眠药使用不容忽视。局限性含问卷失眠分类可能误分、机构用药未录入可能低估老年度、疼痛评估较粗略、交互分析属探索性未校正多重比较、挪威处方监管限制外推性。临床意义在于需针对高龄女性等亚组开展Z-催眠药减停(deprescribing)并扩大CBT-I可及性，尤数字CBT-I对高危人群。
原文结论翻译：Z-催眠药(Z-hypnotics)长期处方流行率随年龄明显升高，各年龄层女性高于男性。伴失眠及慢性肌骨骼痛者长期处方率略高于仅失眠者，但年龄层内差异未达统计学显著，表明年龄与性别是比慢性痛更强的长期处方驱动因素。疼痛严重程度仅对≥70岁参与者影响长期处方模式——老年女性随疼痛严重度升高呈上升趋势，老年男性仅高影响疼痛(high impact pain)关联升高处方率。这些模式可能反映累积症状负担、医师处方行为、患者就医倾向及系统性障碍的共同作用。结果提示需针对亚组采取特异性方法及临床指导以减少对药物治失眠的依赖，同等重要的是扩大循证非药物治疗的可及性与进一步开发，其为长期药物干预提供更安全可持续的替代方案。
