《Regenerative Medicine》：Ethical, legal, and social issues associated with human fetal tissue research in Japan
国际干细胞研究学会（ISSCR）发布的《人类胎儿组织捐献研究的知情同意标准》为伦理研究提供了重要指导。这些标准在日本等通过国家人工流产获取人类胎儿及相关组织的明确法律框架缺失的国家尤为重要。然而，由于此类指南未能充分考虑各国监管及法律框架，其在全球范围内的有效实施还需要额外的考量。在此，研究人员描述了日本面临的三个伦理、法律和社会问题——这些问题部分也为其他国家所共有——作为与更广泛实施国际公认伦理标准相关的考量示例。研究人员讨论了这些问题的可能解决途径，包括：（1）恰当选择能够最大程度减轻潜在捐献者负担的医疗机构，（2）考虑是否应当获取男性伴侣的同意，以及（3）澄清与死胎使用和处理相关的"胎盘（Ena）"条例。确保此类伦理标准与地方法规的适当整合，对于胎儿组织研究的可持续和伦理发展至关重要。
## 一、研究背景与问题提出
人类胎儿组织研究近年来受到越来越多的关注，其支持包括体外培养系统验证与优化、早期发育及先天性/遗传性疾病机制阐明、人源化小鼠模型构建，以及新型疫苗开发与生产等广泛的基础研究活动。然而，由于胎儿组织的获取通常需要人工流产者（女性）的知情同意，与潜在捐献者沟通时须考虑各种伦理和情感因素。此外，在人工流产属于极端政治和社会话语议题的地区，研究透明度和合法性的问责要求可能频繁受到质疑。多国实证研究进一步揭示了利益相关方对于知情同意、透明度、信任以及胎儿材料处理的关切，凸显了这些因素对于胎儿组织研究社会可接受性的重要意义。
国际干细胞研究学会（ISSCR）于2022年发布的《人类胎儿组织捐献研究的知情同意标准》（以下简称"IC标准"）是解决胎儿组织研究相关伦理和社会问题的重要工具，特别是在干细胞与发育生物学相关领域。ISSCR作为该领域的领先国际学术组织，其指南被研究人员和机构广泛引用，从而为国际胎儿组织研究伦理基准的建立起着重要作用。IC标准主要围绕妊娠终止后可能捐献组织的女性制定，同时认识到知情同意材料可能需要根据其他合格捐献者进行调整。该标准涵盖应向潜在组织捐献者解释的要点，一般包括以下基本原则：尊重捐献者自愿意愿、确保捐献胎儿组织的决定晚于人工流产决定、将潜在捐献者的医疗照护优先于组织采集、禁止组织捐献的金钱交易，以及从事研究者不得参与人工流产过程本身以避免利益冲突。
此类由成熟国际学会制定的标准，为日本等通过国家人工流产获取人类胎儿及相关组织的明确法律框架缺失的国家提供了宝贵的伦理研究指导。因此，IC标准的日文版于2023年发布。尽管这些标准涵盖了潜在组织捐献者的基本信息，但并非每个国家都能直接采纳；处理胎儿组织的研究人员、医务人员和伦理审查委员会成员必须首先遵守本国法律法规，而这些法规可能未被IC标准涵盖。
本研究考察日本人类胎儿组织研究的监管框架，同时借鉴欧洲和北美的部分国家作为监管体系相对完善的范例。研究人员识别并分析源于日本监管和社会背景、阻碍IC标准在本地监管框架内成功实施的三个具体挑战，同时考虑围绕胎儿的文化认知。随后提出必要的具体措施，以制定与国际最低标准建议相一致的本土化适当法规。通过将这些对策同时锚定于国际公认基本标准和本地背景，本研究直接贡献于国际讨论，为正在制定或修订其监管框架的国家提供实践参考。
需要说明的是，本文不讨论人工流产的道德性或卷入胎儿道德地位的辩论，而是以某些国家目前合法实施人工流产为前提展开论述。尽管如此，研究人员仍认为通过国家人工流产获取的材料因其人类发育潜能而需适当的伦理敏感性。虽通过流产或异位妊娠获取的材料亦可用于研究，但涉及不同的敏感性和捐献者经历，此处不予讨论。虽然承认胚胎与胎儿之间的生物学区别，但本文将国家人工流产获取的材料视为引发大致可比的知情同意相关问题，因此术语上不采用严格的发育区分。胚胎干细胞研究不在考虑范围内。胎儿年龄从末次月经首日起算，而非受精日期。
## 二、日本面临的问题与已有监管比较
英国于1972年率先建立了涉及胎儿和胎儿组织研究的专门指南，即"皮尔报告"（Peel Report）。该报告经修订后于1989年以"波灵霍恩报告"（Polkinghorne Report）形式发布，将人工流产的道德问题与胎儿研究用途相分离，并采用捐献者在决定人工流产后方可选择胎儿研究用途的规定。2004年《人体组织法》（Human Tissue Act）颁布，设立人体组织管理局（HTA）监管人体、器官和组织的提取、储存、使用和处置。HTA 2023年最新版《实践守则：守则A——指导原则与知情同意的基本原则》规定，妊娠不足24周的胎儿组织——此时人工流产尚属合法——被视为母亲的组织，胎儿附属物亦然。
美国于1975年编制了《胎儿研究》报告，随后于45 CFR 46中增补B子部分"胎儿、孕妇和体外受精"，规定联邦资助的死胎研究须按州地方法律法规进行。1993年《公共卫生服务法》增补《胎儿组织移植研究法规》，规定须获取捐献者书面同意、人工流产同意优先于组织捐献同意、不得为组织采集目的改变人工流产的方法和时间。各州目前依据其法律法规或1968年颁布的《统一遗体捐献法》这一模范立法，允许或禁止人类胎儿组织研究。
法国于1984年国家咨询伦理委员会发布《关于为治疗、诊断和科学目的采集死亡人类胚胎和胎儿组织的意见》，规定妊娠不足22周的死胎在有利于治疗发展的某些条件下可用于研究。1994年《生物伦理法》进一步修订，2004年修订版明确规范了因人工流产或流产死亡的胎儿用于研究的规则。
相比之下，日本尚未建立类似的综合性法律监管框架来规范胎儿组织的研究用途，从而产生以下讨论的挑战。
## 三、日本胎儿组织研究的法律监管现状
在日本，随着再生医学领域的预期扩展，2002年在厚生科学审议会科学技术部下设"人类干细胞临床研究专家委员会"（以下简称"专家委员会"），制定使用人类干细胞（不含胚胎干细胞）临床研究的指南。最初预期在一年内制定指南，涵盖涉及流产胎儿干细胞移植临床研究的全部必要要求和程序。然而，包括流产胎儿研究伦理可接受性、捐献者决策程序、特别是法律地位尚不明确的妊娠12周以下胎儿的处理等根本问题上未能达成共识。
2004年7月，横滨市某妇产科诊所将妊娠12周以下流产胎儿作为一般废物处置的事件被报道，引发强烈公众不适和抵触。鉴于此，专家委员会成员对流产胎儿研究用途的社会可接受性表示担忧。结果，《人类干细胞临床研究指南》于2006年生效，比原计划大幅延迟，且胎儿组织被排除在其范围之外。
2014年，继这些指南之后，《再生医学安全性确保法》（ASRM）生效。然而，该法未明确涉及胎儿组织的使用，也未将其排除，暗示涉及胎儿组织的申请可能属于其范围。尽管如此，实践中此类申请是否获批尚不明确。由于该法主要规范再生医学的临床应用，涉及胎儿组织的基础研究的明确框架仍有待完善。
## 四、日本胎儿组织研究的复杂性问题
在日本，涉及人类胎儿组织的临床研究监管地位尚不明确，而基础研究在国家监管层面未被涉及。实践中，例如京都大学，在机构伦理审查委员会批准下，允许进行包括使用流产胎儿睾丸或卵巢细胞诱导人类多能干细胞生殖细胞的基础研究。尽管如此，由于缺乏明确的法律或监管依据，胎儿组织研究已成为既成事实的现状受到批评。研究人员描述了目前影响日本胎儿组织研究的三个问题及其潜在对策。
### （一）人工流产对潜在捐献者的负担
鉴于胎儿组织潜在捐献者为终止妊娠的女性，须考虑人工流产的负担，特别是在不伤害原则（principle of non-maleficence）下。在日本语境中，与人工流产相关的情感和心理负担可能因提供的身体、经济和制度条件而加剧。
日本人工流产可实施至妊娠22周。2023年共有126,734例人工流产报告，其中约94%为妊娠12周前的早期人工流产［以下来源省略，按原文顺序］。日本较少侵入性人工流产方法的获取受限，扩张刮宫术（dilation and curettage）频繁使用，尽管世界卫生组织（WHO）推荐较少侵入性方法。人工流产药物直至2023年4月才获批。此外，与英国和法国人工流产费用全额公共保险覆盖不同，日本患者通常需自付约650-1300美元（10-20万日元）。
日本医疗机构中的人工流产基础设施问题突出。与许多国家设有专门人工流产诊所不同，日本的人工流产最常见于同时处理分娩（包括死产）和不孕治疗的妇产科部门，这为寻求医疗支持的多样化患者创造了具有挑战性的环境。妇产科专业教育主要强调尊重生命和支持妇女分娩的重要性，而提供学习如何照护寻求人工流产患者的机会有限，进一步加剧了寻求人工流产护理妇女的负担。
这些条件是评估胎儿组织捐献背景下的捐献者负担和决策自愿性的重要因素。因此，在考虑胎儿组织捐献请求时，须谨慎确保自愿决策并将额外身体、经济和心理负担（包括情感伤害）最小化。虽然这些考量产生于胎儿组织研究背景，但它们也凸显了改善日本人工流产更广泛环境的必要性。
### （二）胎儿组织捐献要求男性伴侣同意
在日本，根据《刑法》人工流产被视为犯罪，其法律框架主要围绕异性伴侣关系构建。然而，满足《母体健康法》特定要求可否定其非法性：如有害孕妇健康的严重风险（身体或经济原因）——"经济原因"在实践中宽泛解释，无需证明经济困难——或女性因非自愿性交（因 assault 或 intimidation 无法抵抗或拒绝）而怀孕，则可由指定医师在女性及其配偶（包括事实婚姻伴侣）同意下进行人工流产。女性单独同意在特定情况下被视为足够，如配偶不明、无法表达意愿或已故。此外，厚生劳动省（MHLW）表明，未婚夫妇或婚姻关系实际上已破裂的情况下，男性伴侣同意并非必需。然而，这些条件仍然相对有限，常需要逐案判断。结果，医师经常难以确定是否需要配偶同意，实践中即使法律上非必需，也常说要求获取男性伴侣同意。日本仍是世界上仅剩16个要求男性（配偶）同意人工流产的国家之一，引发对女性生殖权侵害的重大关切。
然而，当从生物学父母双方获取人工流产同意时，在日本缺乏关于胎儿组织使用同意的明确法律原则框架内，难以论证为何仅女性同意对后续胎儿组织捐献即为充分。
日本被视为基础研究基本准则之一的《生命科学指南》规定，以下遗传信息被分类为个人信息（个人识别编码）：构成从细胞采集的脱氧核糖核酸（DNA）的碱基序列：基因组数据（表示从细胞采集的脱氧核糖核酸碱基序列的字符串），如全基因组序列数据、全外显子组序列数据、全基因组单核苷酸多态性（SNP）数据、由至少40个相互独立SNP组成的序列数据、以及9个以上位点的4碱基单位重复序列（短串联重复序列；STRs）等，可用于基于遗传信息的人员认证。
因此，当分析此类遗传信息时，即使使用胎儿组织间接涉及男性生物学父母的遗传信息，根据日本法律法规，也必须明确使用目的并获取男性父母的同意。
在许多人工流产仅需女性同意的国家，仅获取她的同意对于胎儿组织捐献即已足够。然而在日本，人工流产常需双方伴侣同意，这种结构使后续组织捐献决策更加复杂。一种可能的方法是仅限双方均同意人工流产的稳定伴侣作为捐献者，从而将经历重大心理负担的女性排除在潜在捐献者之外。但即便如此，也存在男性表面上支持女性伴侣、陪同她们前往诊所，实际上却出于虐待或控制动机以监测人工流产完成情况的情况。因此，此类情况下，能够有效识别此类情况并将其（和某些情况下的人工流产）排除为组织捐献候选人的医务人员和研究协调员的参与至关重要。正如Vawter等强调的，与胎儿组织捐献相关的身体、心理和隐私风险主要由女性承担，她与胎儿具有"独特且特权的关系"；因此，她在同意过程中应被视为主要决策者。如果医师判定男性伴侣的人工流产同意非必需，或男性伴侣的遗传信息从研究中不可识别，则应仅由生物学母亲获取胎儿组织捐献同意。
### （三）妊娠12周以下死胎法律定位的模糊性
日本没有明确允许包括流产胎儿在内的一般尸体研究使用的法律或国家指南。《尸体检验及尸体保存法》最初为规范尸体解剖和保存以调查死因不明的案件或疾病相关死亡而制定，并非为促进人体组织的研究用途而设计。虽然《生命科学指南》规范涉及人类受试者的一般研究，其研究受试者定义中包括"死者"，但这些指南假设死者指的是样本捐献后死亡的捐献者。因此，使用来源于尸体的样本进行研究被认为超出指南范围。然而，也可以认为尸体的研究用途在日本已作为惯例获得支持（或至少未被明确禁止）。这有赖于多个学术层面规则的建立，这些规则随着时间推移指导了研究环境中人类遗体的处理，间接表明对于无法以其他方式实现的重要科学研究，死胎的研究用途可以获得支持。
然而在日本，严格而言，妊娠12周以下的死胎在法律上不被视为尸体，因为《尸体检验及尸体保存法》和《坟墓及埋葬法》将尸体定义为妊娠4个月（12周）或以上者。结果，妊娠12周以下死胎的法律地位仍不明确，对其使用目的无限制规则。但考虑到社会共有的虔诚情感，有必要对此类胎儿与妊娠12周以上者同等对待。关于妊娠12周以下胎儿研究用途的仅有参考为日本妇产科学会1987年发表的《关于死胎和新生儿器官研究用途的适当性及可接受范围的意见》及其2001年发表的评注。
关于研究使用后胎儿的处置，妊娠12周以上者须依《坟墓及埋葬法》埋葬或火化，而妊娠12周以下者作为感染性废物依《废弃物处理及清扫法》处置。此外，处理妊娠12周以下死胎及其组织时，应提前与研究机构所在地政府确认是否存在适用的"胎盘（Ena）"条例并加以适用。"Ena"一般指分娩或人工流产后排出的组织，如胎盘和脐带。"Ena条例"规定涉及"Ena"收集和处置业务的许可或通知要求，以及处置设施设置条件。截至2024年，八个县已制定此类条例。但许多市町村也有自己的条例（有时由"殡葬业条例"涵盖），内容因地方政府而异。例如，"Ena"的某些定义包括妊娠12周以下胎儿，而其他则不包括。同样，有些适用于研究使用后的胎儿处置，而其他则不适用。此外，这些条例是否适用于研究用途、是否需向地方政府通知，也因条例而异。
"Ena条例"基于传承的古代习俗制定。在日本，有称为"Ena Osame（胎盘安置）"的习俗，"Ena"作为新生儿本身的他者或具有灵力的实体被谨慎处理并埋葬。其最早提及据说见于8世纪编纂的日本正史《日本书纪》。然而，随着19世纪末霍乱流行和西方医学的引入，社会卫生观念改变，在住宅周围、河边或山野埋葬"Ena"逐渐被视为不卫生，导致日本各地建立了规范"Ena"处理的规则。目前，条例细节因地区而异，可能源于代代相传的"Ena"处置做法的地区差异。
## 五、讨论
人类胎儿组织研究不仅受生物医学研究规则和指南的规范，还受人工流产、器官/组织移植、生殖医学以及尸体处理/埋葬等多项法律法规的规制。因此，识别为原本不同目的而制定的现有法律法规之间的交集，并将其重构为新规范仍然具有挑战性。此外，由于胎儿组织研究与社会医学系统、女性待遇、虔诚情感、文化和习俗紧密耦合——必须全面考量这些复杂的伦理、法律和社会方面，以开展负责任的生物医学研究。
值得指出的是，此处描述的监管和伦理挑战事实上并非日本独有。例如，扩张刮宫术等身体负担较重的做法在印度和墨西哥等国仍然常见。此外，16个国家仍强制执行要求配偶同意人工流产的法律。即使在人工流产合法的地区，来自更严格管辖区的女性可能在经历了重大身体、情感和经济困难后才抵达医疗机构——仅被询问是否愿意捐献胎儿组织。虽然此类要求严格而言不构成强制，但可能引入微妙形式的压力。因此，减轻女性身心负担、尊重其自主权，是在多样化法律和文化环境中开展伦理健全的胎儿组织研究的重要前提。
此外，缺乏明确的法律和监管框架仍然是严重问题，凸显了日本在国家层面建立法规的必要性，或至少在缺乏国家法规的情况下制定明确的机构规则。这种模糊性可能导致犹豫和风险规避行为，阻碍甚至伦理健全的研究——这种现象在社会规范强调顺从的国家（如日本）尤为突出。这也可能适用于其他具有强集体主义文化和高顺从倾向的国家，特别是许多亚洲国家。这种心态并非源于对此类研究主题缺乏兴趣，而是研究人员担心在这些社会中进行社会敏感研究的潜在后果。结果，即使存在ISSCR的IC标准等健全框架，研究人员仍可能感到不安。
## 六、未来展望
鉴于这些障碍，需要采取渐进但渐进的推进方式实施胎儿组织研究并建立伦理治理框架——同时保持极度谨慎——以减少社会阻力和建立公众信任。特别是对于日本等法律和制度框架尚不完美的国家，目前的实际方法是通过小规模基础研究谨慎积累研究成果，并在增强公众信任的同时稳步扩大研究框架。此外，建立强健的平台以管理和记录胎儿组织的采集和共享——首先仅在少数研究人员之间，然后逐步扩展——不仅会提高研究效率，还会增强透明度和可持续性。该平台将提高组织捐献状态及其研究人员实际使用情况的可见性，这不仅会促进更好的公众意识和理解，还能对未来研究活动的方向进行定期评估。考虑到胎儿组织研究在促进再生医学方面的重要性，建立透明且伦理可持续的治理体系不仅将支持负责任的基础研究，还将促进未来转化研究和临床相关细胞干预措施的开发。从长远来看，这些努力将有助于在日本建立更健全、伦理上更可靠的人类胎儿组织研究基础设施。
实现国际推荐标准与各国独特研究规则之间的一致性和协调将具有挑战性但很重要，以便建立实现胎儿组织研究可持续伦理发展所必需的基础。本研究将作为在缺乏人类胎儿组织研究明确法律和监管框架的国家（如日本）的研究过程中实施国际公认最低伦理标准的框架，并支持适当的研究行为。日本的状况突出了与其他国家相关的问题，并为将国际公认的基本伦理标准与地方治理相协调提供了实践洞见。
