部分持续再评估方法在具有连续终点的IIa期结核病剂量探索试验中的扩展与应用

《Statistics in Biopharmaceutical Research》：Extension and application of the partial continual reassessment method to a Phase-IIa dose-finding Tuberculosis trial with a continuous endpoint

　　

目前正在对治疗结核病（Tuberculosis, TB）的新型方案进行临床评估。这些方案通常由多种新药组成，并与标准方案进行比较。选择方案的最小有效剂量具有挑战性，因为需要研究两种药物的剂量，且组合-反应关系未知。通常在IIa期结核病试验中，通过检查随时间变化的连续标志物测量值来研究新药的早期疗效。在这项工作中，受基于一项计划试验与一项近期完成研究的数据识别最佳方案的愿望驱动，研究人员提出了一种部分持续再评估方法（partial continual reassessment method, POCRM）的扩展，以在结局为连续终点时估计每个方案的反应。通过模拟，研究人员将所提出的方法与另外两种方法进行比较，一种是考虑不同回归模型的方法，另一种是对两种药物剂量之间相互作用建模的方法，在本试验的背景下进行。研究人员将显示，所提出的方法在平均疗效反应估计偏差和正确选择适当剂量的比例方面均优于其他方法。

**研究背景与研究目的**

当前，治疗结核病（Tuberculosis, TB）的新型方案正处于临床评估阶段，这些方案多由多种新药组合而成，并与标准治疗方案进行比较。在IIa期结核病试验中，早期疗效通常通过检测连续生物标志物（如痰培养阳性时间（Time to Positivity, TTP）的斜率变化）随时间的变化来评估。选择方案的最小有效剂量（Minimum Efficacious Dose, MEC）面临挑战，因为需要同时研究两种药物的剂量，而组合-反应关系未知。在某些情况下，各药物内部的剂量-反应关系呈单调递增，但不同药物组合方案间的反应顺序（偏序，partial order）并不明确。为此，受一项计划中的IIa期试验（Alpibectir与Ethionamide联合方案）以及已完成的bEto研究（NCT05473195）的启发，研究人员旨在扩展Wages等人提出的部分持续再评估方法（Partial Continual Reassessment Method, POCRM）至连续终点，以在数据收集完成后估计各方案的疗效反应并选择目标方案，从而推进至下一阶段试验。该研究发表于《Statistics in Biopharmaceutical Research》。

**关键技术方法**

研究人员提出了POCRM的扩展版本，用于分析连续终点数据。该方法基于偏序假设，考虑了所有可能的完整排序（共21种），并为每种排序赋予先验概率。通过贝叶斯框架，利用线性或多项式回归模型拟合各排序下的剂量-反应关系，结合参数u的先验分布和观测数据的似然函数，计算各排序的后验概率，进而加权平均得到各方案的疗效估计。另外，研究还对比了两种替代方法：模型平均法（Model Averaging）——使用五种回归模型（线性、S形、二次、Emax、指数）通过AIC加权估计；以及线性回归模型（Linear Regression Model, LRM）——将两种药物的标准化剂量及交互项作为协变量，拟合连续终点。模拟校准在bEto研究（NCT05473195）和BTZ-043研究（NCT04044001）提供的参数设定下进行，使用来自BTZ-043研究的log（TTP）斜率变化标准差σ=0.0105以及剂量-活性关系参数。

**研究结果**

*4.1 设置*
基于bEto研究和BTZ-043研究的数据，研究人员设定了7组不同的真实均值场景（含21种可能排序），每组包含8个方案（1个对照Isoniazid，7个活性方案），每个方案分配15名患者。目标最小有效剂量（MEC）定义为估计疗效大于y*=0.016的最小方案。

*4.2 指标与运行特征*
采用标准化平均绝对偏差（相对于真实标准差）、MEC的平均估计值、正确选择比例和可接受选择比例（选出的方案疗效大于y*）作为评价指标。

*4.3 参数校准*
通过最大化正确选择比例与可接受选择比例之和，研究人员在模拟前为POCRM和模型平均法选择了最优的剂量标识序列（序列1）和POCRM的f?₀^(r)(d_i)参数（序列6），先验分布设为均匀分布。

*4.4 方法扩展*
研究人员测试了多项式版本：POCRM使用4次多项式回归（POCRM_pol4），LRM使用4次多项式交互项（LRM_pol4）。通过校准，POCRM_pol4选择了序列10作为f?₀^(r)(d_i)参数。

*4.5 数值结果*
箱线图显示，在部分排序下POCRM能更好地捕捉方案-反应关系，而模型平均和LRM在某些方案上出现明显高估或低估。标准化平均偏差结果显示：模型平均法最高（37%），LRM为25%，POCRM为12%，POCRM_pol4仅为3%，LRM_pol4为12%。在正确选择比例方面，POCRM在场景1和4中最高（99%和98%），场景5中为50%，场景6和7中较低（7%）。POCRM_pol4在场景1、5、6中优于POCRM，但在场景7中低于LRM（60% vs 41%）。可接受选择比例方面，POCRM和POCRM_pol4在大多数场景中接近或高于其他方法，模型平均法在场景5中最高（76%）。总体而言，POCRM扩展方法在平均偏差和正确选择上表现更优，尤其当真实均值差异较大时。

*4.6 自由度敏感性分析*
随着自由度增加（2~6），偏差均下降，POCRM始终优于LRM；但超过4自由度后，POCRM的正确选择比例提升不显著，而LRM比例持续增加。4自由度是POCRM的合适选择。

**讨论与结论**

讨论部分指出，该研究将POCRM的估计部分扩展至连续终点，旨在定义两种药物方案间顺序并选择目标方案。模拟表明，POCRM扩展在平均偏差上低于其他方法，且在大多数场景中正确选择比例更高。然而，当真实MEC附近各方案均值差异很小或MEC位于方案序列末尾时，POCRM表现可能不如LRM。未来需进一步评估非正态结局以及不同临床试验背景下的适用性。研究结论可总结为：“所提出的POCRM扩展方法在平均疗效反应估计偏差和正确选择适当剂量的比例上均优于其他方法，为后续试验提供了更可靠的剂量选择依据。”