综述：胆汁酸与纳米技术作为药物递送的新兴平台

《Therapeutic Delivery》：Bile acids and nanotechnology as emerging platforms for drug delivery

　　

药物通常依据生物药剂学分类系统(BCS)，按溶解度与肠道渗透性分为四类：I类药物因高溶解度与高渗透性通常具有较高生物利用度；II类为低溶解度、高渗透性；III类为高溶解度、低渗透性；IV类则因双重低下导致生物利用度极低，需多种技术改善递送效率。胆汁酸是天然存在的具有表面活性剂特性的生物分子，目前在改善药物制剂特性方面的潜力尚未被充分挖掘。本综述将梳理常用药物递送方法，重点探讨胆汁酸的应用，以及脂质纳米技术、碳纳米管和量子点等各类纳米技术在增强药物递送中的作用，旨在为药物递送研究提供更多见解，助力新型药物递送策略的开发。研究人员通过ProQuest与PubMed数据库开展文献检索，覆盖近10年发表的相关文献，同时酌情纳入更早的经典参考文献。

1. 1.
   背景
   口服药物的疗效发挥依赖于药物溶出与吸收两个关键过程：溶出指药物从剂型中释放并溶解，吸收指药物分子进入体循环。BCS由美国食品药品监督管理局(FDA)等监管机构沿用，通过溶解度与肠道渗透性将药物分为四类，用于关联体外性质与体内生物利用度，预测吸收效率。I类药物兼具高溶解度与高渗透性，吸收限速步骤常为溶出或胃排空；高溶解度定义为全生理pH范围内溶解度超过最高规格药物除以250 ml的浓度，高渗透性指绝对生物利用度≥90%或在体外/原位试验中渗透性优于参考化合物，代表药物包括对乙酰氨基酚与地西泮，制剂开发难度较低。II类药物低溶解度、高渗透性，溶出为限速步骤，溶出行为受介质pH、缓冲容量、离子强度、体积及表面活性剂添加的显著影响，需模拟上消化道生理特征以获得可靠的体外-体内相关性，常用改善策略包括自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)，代表药物布洛芬通过酯化形成盐可提升溶解度。III类药物高溶解度、低渗透性，渗透性为吸收限速步骤，吸收变异性受胃肠道内容物、转运时间与膜渗透性差异影响，占美国上市药物的25%，代表药物二甲双胍通过抑制肝糖异生发挥降糖作用，制剂常通过添加渗透促进剂或特殊递送系统提升渗透性，如载有胆盐的纳米脂质体可使头孢噻肟口服生物利用度提升5倍，昂丹司琼通过热熔挤出技术制备颊黏膜给药制剂可绕过首过代谢。IV类药物低溶解度、低渗透性，生物利用度提升策略包括粒径减小、吸收促进剂、药物结构修饰、成盐及特殊递送系统，如纳米羟基磷灰石包衣可使乙酰唑胺生物利用度显著改善，环丙沙星酯化可破坏晶格提升溶解度，利托那韦固体自乳化颗粒可使表观溶解度提升约27倍、渗透性提升约20倍。亲脂性是预测药物溶解度、吸收与分布的关键参数，常用log P（中性形式分配系数对数）与log D（各解离状态分布系数对数）表示，Lipinski规则指出log P>5预示口服吸收或渗透性较差，中等log P（1–3）可兼顾水溶性与膜渗透性，亲脂性药物多属于BCS II类。针对II–IV类药物的理化局限性，本综述聚焦胆汁酸与纳米技术的应用进展。
2. 2.
   药物给药方法
   传统给药方法以口服与肠外给药为主，但存在生物利用度低、稳定性不足、缺乏靶向性等局限，推动了胆汁酸系统与纳米技术等先进策略的发展。
   2.1 传统方法
   2.1.1 口服给药：片剂是最常用的口服剂型，通过粉末压制成型，可通过包衣设计克服生理屏障，如肠溶包衣可保护药物免受胃酸破坏，在肠道高pH环境释放；但仍难以解决BCS III/IV类药物的递送难题，如二甲双胍片需优化释放设计，呋塞米片生物利用度变异性大。胶囊分为硬胶囊与软胶囊，内容物可为粉末、半固体或液体，软胶囊也可用于阴道或直肠栓剂，生产重现性高于片剂，但难溶性药物如伊曲康唑即使采用载药丸包衣仍生物利用度不稳定。
   2.1.2 肠外给药：指药物直接注入组织或血管，避开胃肠道，适用于无法口服或需快速起效的场景，包括皮下、肌内与静脉注射，需严格无菌控制以降低感染风险，成本较高且作用难以逆转，常用于肠外营养支持与疫苗接种；但仍存在个体差异导致的生物利用度波动，如多西他赛静脉给药后肝代谢与清除差异可导致疗效变异。
   2.2 当代方法
   2.2.1 透皮给药：为非侵入性给药方式，可实现药物长效缓释，避免首过代谢，降低给药剂量与副作用，代表药物包括雌二醇、尼古丁与芬太尼；适用药物分子量通常<500 Da且具有两亲性，带电或分子量>1000 Da的药物需借助化学促渗剂或角质层扰动技术，仍存在个体皮肤特征导致的暴露量差异。
   2.2.2 吸入给药：通过肺部沉积实现局部或全身治疗作用，肺组织表面积大、血管丰富，适合全身递送，干粉吸入器(DPI)需患者吸气驱动分散药物，粉末粒子间高内聚力导致仅<20%药物可沉积于肺部，设备操作复杂度与患者配合度是影响疗效的关键因素。传统与当代给药方法均无法直接改善药物的溶解度与亲脂性，凸显了胆汁酸与纳米技术的应用潜力。
3. 3.
   胆汁酸
   胆汁酸是肝细胞胆固醇代谢的产物，水溶性较强，参与脂肪消化与吸收，分为初级与次级两类：初级胆汁酸包括胆酸与鹅脱氧胆酸，由肝脏合成；次级胆汁酸如脱氧胆酸与石胆酸，由肠道菌群将初级胆汁酸转化生成。胆汁酸合成存在经典途径与替代途径：经典途径以胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)催化的7α-羟化反应为限速步骤，经HSD3B7、AKR1D1、AKR1C4、CYP8B1等酶催化生成胆酸与鹅脱氧胆酸；替代途径以CYP27A1催化生成27-羟基胆固醇为起始，经CYP7B1作用生成鹅脱氧胆酸。人体胆汁中胆汁酸多与牛磺酸或甘氨酸结合（比例约1:3），也可与硫酸、葡萄糖醛酸双结合，增强亲水性以促进尿液排泄；结合型胆汁酸可通过回肠主动转运重吸收入肝，完成肠肝循环。
   3.1 理化性质：胆汁酸具有甾体母核结构，凹面亲水、凸面疏水，毒性随疏水性升高而增加，排序为熊去氧胆酸< />< />< />
   3.2 药学应用：除脂肪消化外，胆汁酸可作为法尼醇X受体、维生素D受体、G蛋白偶联受体等信号分子，参与炎症与免疫调节；考来烯胺作为胆汁螯合剂可结合肠道胆汁酸，促进肝脏将胆固醇转化为胆汁酸，上调低密度脂蛋白(LDL)受体表达以降低血胆固醇水平；胆酸可用于Zellweger谱系病等胆汁酸合成障碍的替代治疗；熊去氧胆酸是唯一获FDA批准的非手术胆结石治疗药物。
4. 4.
   纳米技术
   4.1 背景与历史：纳米技术指以纳米尺度单元构建复杂大分子系统的科学与技术，涵盖多学科交叉，术语由Norio Taniguchi于1974年首次提出，纳米颗粒尺寸介于1–100 nm，性质区别于宏观材料，在药物递送、基因检测等领域应用广泛。
   4.2 胆汁酸基纳米技术：可利用肠道顶膜钠依赖性胆汁酸转运体(ASBT)与基底外侧有机溶质转运体α/β介导的胞吞作用，提升药物口服吸收。作用机制包括胶束增溶、膜扰动、转运体靶向三类：在微囊中加入胆汁酸可增强普罗布考的膜渗透性，不改变其粒径与热稳定性但提升微囊机械强度；胆酸修饰的胰岛素纳米粒在糖尿病小鼠模型中药理学生物利用度为游离胰岛素的475%；去铁胺与牛磺胆酸、透明质酸共轭形成的自组装纳米粒可提升Caco-2细胞渗透性；阿糖胞苷与熊去氧胆酸共轭可使生物利用度提升2倍；胆酸功能化星型聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米粒可增强宫颈癌细胞毒性、药物释放与摄取；石胆酸衍生阳离子两亲性分子与多西他赛共轭可提升其溶解度、稳定性与抗癌疗效。
   4.3 脂质纳米技术：包括固体脂质纳米粒(SLN)、纳米结构脂质载体(NLC)、脂质药物共轭物与脂质体。SLN易修饰但单分散性差，表面修饰N-三甲基壳聚糖可提升姜黄素纳米粒的稳定性、脑分布与口服生物利用度；NLC通过加入液态脂质减少药物冷却析出，提升载药量与稳定性；脂质药物共轭物可将亲水性药物通过成盐或共价连接转化为脂溶性前体，改善胃肠道吸收；脂质体由磷脂构成，可包载两亲性药物，表面修饰聚乙二醇(PEG)可减少血浆蛋白吸附，延长循环半衰期。脂质纳米粒广泛用于肿瘤治疗，如载有talazoparib的SLN对三阴性乳腺癌细胞的毒性高于游离药物，DHA-dFdC SLN可提升小鼠口服生物利用度，百里醌纳米结构脂质载体可显著提升大鼠口服生物利用度。比洛osomes是在脂质体中加入胆盐的新型系统，可抵抗胃肠道酸碱降解，提升稳定性与渗透性，载孕酮比洛osomes在大鼠模型中生物利用度为市售胶囊的4.287倍、原料药的9.75倍，还可降低肿瘤细胞半数抑制浓度(IC₅₀)，增强抗癌活性。
5. 5.
   碳纳米管
   碳纳米管(CNT)为圆柱形碳纳米结构，分为单壁与多壁两类，最初于1991年被发现，在再生医学中可作为骨、神经与韧带组织再生的支架材料，在药物递送中可高效负载与靶向输送药物，凭借膜穿透能力将药物递送至特定细胞，但存在水溶性差、长期安全性与免疫原性担忧，临床转化受限；优势在于稳定性高、膜穿透能力强，适用于需高效递送的场景。
6. 6.
   量子点
   量子点(QD)为半导体纳米晶体，尺寸小于激子玻尔半径，核心多为镉硒、镉碲或磷化铟，外包硫化锌壳层以增强稳定性，表面可修饰PEG等聚合物提升溶解度。6.1 应用：凭借可调荧光特性广泛用于实时成像与诊断，激发光谱宽、发射光谱窄，优于传统染料，也用于显示与照明领域。6.2 作为药物载体：大比表面积可负载药物与成像剂，实现诊疗一体化，如叶酸修饰的镉碲量子点可靶向递送多柔比星至癌细胞并增强细胞毒性；但含镉量子点存在细胞毒性，多用于体外与离体诊断。碳量子点与石墨烯量子点无金属核心，毒性低，如叶酸修饰石墨烯量子点可同时实现多柔比星递送与实时监测，核定位信号肽功能化碳量子点可增强抗肿瘤活性，更适合长期体内应用。
7. 7.
   总结
   本综述系统阐述了药物分类、给药途径，以及胆汁酸与纳米技术在药物递送中的新兴作用，证实二者可协同改善低理化性质药物的溶解度、渗透性与生物利用度。胆汁酸凭借两亲性结构与生物转运系统相互作用，可增强药物稳定性、促进吸收并优化治疗性能，但其高浓度下的潜在细胞毒性、制剂稳定性与安全性仍需深入评估，以推动临床转化。
8. 8.
   未来展望
   未来5–10年，随着对胆汁酸转运系统的认知深化，有望设计出更多整合胆汁酸的靶向递送系统，包括比洛osomes、脂质纳米粒及与碳纳米管、量子点的杂化系统；另一方向是将胆汁酸递送系统与胆汁酸信号通路调控相结合，在实现药物递送的同时调节有益代谢通路。临床转化的前提是优先优化制剂设计与系统稳定性，随后开展安全性、生产工艺与重现性研究。

文章亮点

现有药物递送方法与技术虽有效，但多数药物仍受低生物利用度限制，制约疗效发挥；量子点与碳纳米管等纳米技术凭借独特理化与生物学特性，正成为新型药物递送系统的研究热点；胆汁酸等内源性分子因高适配性，被广泛研究作为溶解度与渗透性增强剂；将胆汁酸整合入各类递送系统可显著改善药物递送效率与药理学特性，为优化药物生物利用度与安全性提供新路径。