颅内动脉粥样硬化性狭窄(intracranial atherosclerotic stenosis, ICAS)与急性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作后1年认知损害的关系：一项全国性前瞻性队列研究

《Clinical and Experimental Hypertension》：Association of intracranial atherosclerotic stenosis with 1-year cognitive impairment after acute ischemic stroke or transient ischemic attack: a nationwide prospective cohort study

　　

背景与目的：ICAS在急性缺血性卒中(AIS)或短暂性脑缺血发作(TIA)患者中常见，但其与长期认知损害的关系尚不清楚。本研究探讨ICAS是否在与脑小血管病(CSVD)及颅外颈动脉狭窄(ECAS)无关的情况下，独立关联于AIS/TIA后1年认知损害。 方法：数据来源于中国卒中登记Ⅲ(CNSR?Ⅲ)的亚组——中国AIS/TIA患者认知与睡眠损害(ICONS)研究。纳入发病7天内接受基线血管影像学检查和12个月认知评估的AIS/TIA患者。ICAS定义为颅内动脉狭窄≥50%。主要结局为12个月时认知损害，定义为蒙特利尔认知评估(MoCA)评分<23分。在校正人口学特征、血管危险因素、CSVD标志物、ECAS、卒中严重程度及基线认知状态后，行多变量Logistic回归及领域特异性线性回归分析。 结果：共纳入1261例患者。ICAS组1年认知损害发生率显著高于非ICAS组。完全校正后，ICAS仍独立关联于1年认知损害(OR 1.524, 95% CI 1.068–2.176; p=0.020)。ICAS还与较差的延迟回忆表现显著相关(β=?0.182, 95% CI ?0.293至?0.071; p=0.001)，与其他认知领域无显著关联。 结论：ICAS独立增加AIS/TIA后1年认知损害风险，尤以记忆功能损害为著。

本文发表于《Clinical and Experimental Hypertension》，围绕中国急性缺血性卒中(AIS)或短暂性脑缺血发作(TIA)患者，探讨颅内动脉粥样硬化性狭窄(intracranial atherosclerotic stenosis, ICAS；定义：颅内动脉管腔狭窄≥50%)是否与发病后1年认知损害(cognitive impairment, CI；以蒙特利尔认知评估Montreal Cognitive Assessment, MoCA<23分为界)独立相关，并排除脑小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)及颅外颈动脉狭窄(extracranial carotid artery stenosis, ECAS)的混杂影响。

目前研究表明卒中后1年内认知损害高发且影响生活质量，并可进展为痴呆并增加死亡风险，而ICAS在中国AIS患者中患病率高达约46.6%，既往ICAS相关大型临床试验主要关注血管事件及功能预后，较少关注认知维度；此外人群研究提示ICAS可能经慢性脑低灌注等机制影响认知，但临床患者研究结论不一致，且缺乏大样本前瞻性队列并在控制CSVD及ECAS前提下验证ICAS是否为卒中后认知损害的独立危险因素，因此有必要开展本研究以提供认知随访及预防策略依据。

研究人员依托中国卒中登记Ⅲ(China National Stroke Registry III, CNSR?III)中具认知评估能力的40家中心所构成的"中国AIS/TIA患者认知与睡眠损害(impairment of Cognition and sleep after AIS or TIA in Chinese patients, ICONS)"亚组开展全国性前瞻队列研究，最终纳入1261例完成基线磁共振血管成像(magnetic resonance angiography, MRA)及12个月MoCA测评的AIS/TIA患者(发病7天内)，按ICAS(≥50%狭窄)分组，以MoCA总分<23定义CI，采用多变量Logistic回归分析ICAS与1年CI的独立关联并逐步校正年龄、性别、教育、BMI、吸烟饮酒、心血管危险因素、NIHSS评分、再灌注治疗、TOAST分型中小血管病变、深部和脑室周围白质高信号(deep/periventricular white matter hyperintensity, DWMH/PWMH) Fazekas评分、ECAS及入院MoCA得分；MoCA各分项原始分转换为Z分数后行多元线性回归并Bonferroni校正分析领域特异性影响；按关键协变量分层行敏感性分析；对基线伴认知损害者划分认知改善(12月MoCA较基线升≥2)、稳定(变化<2)、下降(降≥2)以描述认知轨迹差异。

3.1 人口学、临床及影像学特征(Demographics, clinical, and imaging characteristics)

研究人员对1261例(ICAS组579例，非ICAS组682例)进行分析，ICAS组年龄偏大、入院神经功能略重、入院MoCA较低、空腹血糖较高、高血压史比例高、DWI阳性急性梗死比例高，DWMH Fazekas评分IQR更宽(1.0–2.0 vs 1.0–1.0, p<0.001)，PWMH分布差异有统计学意义(p=0.008)；1年内ICAS组卒中复发率略高(8.8% vs 5.9%)。说明两组基线存在动脉粥样硬化负荷及相关危险因素差异，需在模型中校正。

3.2 ICAS与1年认知损害纵向关联(Longitudinal associations between the ICAS and 1-year CI outcome)

ICAS组1年CI发生率为40.4%，高于非ICAS组的28.1%。未校正及Model 1–2逐步校正后OR分别为递增趋势，最终Model 3完全校正CSVD标志物(WMH)、ECAS、卒中严重程度、基线MoCA等变量后，ICAS仍显著独立关联于1年CI(OR 1.524, 95% CI 1.068–2.176, p=0.020)，表明ICAS是AIS/TIA后1年认知损害的独立危险因素，且不依赖于共存CSVD及ECAS。

3.3 敏感性分析(Sensitivity analysis)

按年龄、性别、教育、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、前循环梗死进行分层回归，各亚组ICAS与1年CI关联方向一致，交互作用p均>0.05，点估计在糖尿病人群中最大(但未达交互显著,p=0.069)，前后循环均有意义，证实主要关联的稳健性。

3.4 ICAS与各认知领域(ICAS and different cognitive domains)

将MoCA七个分项转化为Z分数后行多元线性回归(同Model 3协变量)，仅延迟回忆(recall)领域ICAS呈显著负关联(β=?0.182, 95% CI ?0.293～?0.071, 校正p=0.007；Bonferroni校正后p=0.001)，其余视空间/执行、命名、注意、语言、抽象、定向领域无统计学显著关联，提示ICAS相关认知损害主要表现为记忆(延迟回忆)功能下降。

3.5 两组间认知轨迹差异(Cognitive trajectory differences between the two groups)

对基线伴CI(入院MoCA<23)的648例患者，非ICAS组与ICAS组1年时认知改善比例分别为78.7%(247/314)与73.4%(245/334)，ICAS组认知下降比例略高但差异未达显著性(p=0.094)，研究人员认为可能受样本量限制而未检出差异。

讨论部分研究人员指出，这是首项在大样本前瞻队列中结合CSVD及ECAS影像评估，证实ICAS独立于二者关联于AIS/TIA后1年认知损害，尤其影响记忆。ICAS与CSVD标志物(WMH Fazekas评分)在多变量模型中无显著相关性，故CSVD未介导该关联。记忆受损可能机制为ICAS致主干动脉严重狭窄引起慢性脑低灌注，海马及内侧颞叶因高代谢需求及血管脆弱性首当其冲，导致突触功能障碍及神经元损伤。标准二级预防(抗血小板、他汀、急性期再灌注)未改变ICAS与认知损害的关联，提示需探索针对血流动力学或血管内干预能否降低认知风险。局限性含亚洲人群外推受限、观察性设计不能确立因果、约半数失访(被剔除者偏高龄且NIHSS偏高，可能低估效应)、未系统评估腔隙/微出血等其他CSVD标志物、MoCA作为全局筛查工具对血管性认知领域敏感性有限。研究人员建议未来ICAS治疗试验应系统纳入认知终点评估。

结论(Conclusion)：AIS/TIA合并ICAS患者在卒中后约1年发生认知损害的风险升高，该关联在充分校正共存血管性病变(CSVD、ECAS)后依然显著，且表现为记忆(延迟回忆)功能更常受累。据此，未来ICAS治疗性临床试验应系统评估认知结局，并为ICAS患者制定预防和逆转卒中后认知损害的干预策略及随访方案。