综述：当前光动力疗法治疗皮肤病的观点：一篇叙述性综述

《Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology》：Current Perspectives on Photodynamic Therapy for Skin Diseases: A Narrative Review

　　

光动力疗法（PDT）是一种微创治疗，在皮肤科中广泛用于治疗各种皮肤病。它通过光敏剂、光和氧的相互作用，产生活性氧（ROS），选择性破坏异常细胞。PDT在治疗光化性角化病、Bowen病和浅表基底细胞癌等疾病中已确立其地位，具有良好的美容效果。越来越多的证据也支持其在非癌性疾病中的应用，包括痤疮、光老化和某些感染。尽管具有这些优势，但治疗相关疼痛和在较厚病变中效果降低等局限性仍是挑战。正在进行的研究旨在改进光敏剂、递送方法和光技术，以增强其临床效果。

**Introduction**：光动力疗法（PDT）是一种现代微创治疗方法，通过选择性积累在病变组织中的光敏物质，经特定波长光激活后产生活性氧（主要为单线态氧和其他ROS），通过凋亡或坏死破坏靶细胞，同时限制对健康组织的损伤。此外，PDT过程具有免疫调节作用，可刺激免疫系统细胞并产生局部炎症反应。PDT在皮肤科用于注册适应症和标签外应用，并已在泌尿科、外科、妇科、微生物学和牙科中使用^1–6。光与光敏物质联合使用的治疗历史久远，但“光动力作用”一词约一个世纪前由Hermann von Tappeiner首次使用，为PDT奠定了科学基础。他观察到染料和光本身在无氧时不会导致细胞死亡，并使用曙红作为光敏剂治疗多种皮肤病，记录了首批人类PDT病例。血卟啉是随后几十年中研究最深入的光敏剂，但其长期光毒性限制了治疗价值。Kennedy于1990年关于使用可见光和5-氨基酮戊酸（5-ALA）进行皮肤局部PDT治疗的研究是一项突破性进展，实现了基底细胞癌90%的完全缓解率。

**Mechanism of Action of Photodynamic Therapy**：在光动力治疗中，光敏剂通过吸收适当波长的光子被激发，启动一系列光物理反应产生ROS。当基态（S₀）光敏剂分子吸收与其吸收光谱匹配的光子时，激发过程开始。吸收光子后，光敏剂分子中的电子跃迁至更高分子轨道，形成激发单重态（S₁）。皮肤科中最常用的基于5-ALA或其甲酯（MAL）的光敏剂内源性生成的原卟啉IX（PpIX）在400–410 nm（Soret带）和635 nm处具有特征吸收峰。激发单重态（S₁）寿命相对较短，可经历多种失活过程，其中系间窜越（ISC）是最关键的机制，使激发单重态转变为长寿命三重态（T₁）。三重态寿命为微秒至毫秒，使其能与分子氧或其他生物底物相互作用，这对PDT效率至关重要^8,9。皮肤科光动力治疗中的主要光敏药物是5-ALA及其衍生物氨基酮戊酸甲酯（MAL）。两者均作为前药，局部应用于皮肤后被细胞吸收，通过血红素生物合成途径代谢生成实际光活性光敏剂PpIX，随后被可见光激活。外源性ALA局部应用绕过了限速酶步骤，导致细胞内PpIX积累。PpIX优先在恶性及癌前细胞中积累，保证了治疗的选择性。MAL是ALA的甲酯衍生物，其甲酯基团增加亲脂性，改善皮肤屏障穿透能力。MAL需经细胞内酯酶脱甲基转化为ALA后才能进入血红素途径。PpIX积累后，通过暴露于匹配其吸收光谱的可见光被激活，涉及Type I和Type II两种光化学反应。Type I反应中，激发三重态光敏剂直接转移电子或氢原子至生物底物，产生超氧阴离子自由基（O₂^•?）、羟基自由基（•OH）和过氧化氢（H₂O₂）等自由基物种。Type II反应中，激发三重态光敏剂直接将能量转移至基态分子氧（³O₂），产生活性极强的单线态氧（¹O₂），这是Type II PDT中主要的细胞毒性物种。大部分临床授权的光敏剂主要采用Type II机制，但缺氧环境中效率受限，因此现代光敏剂设计越来越重视双Type I/Type II机制。

**Clinical Protocol of Photodynamic Therapy in Dermatology**：皮肤科光动力治疗是一个多阶段过程，包括病变准备、光敏剂给药与孵育、光照及治疗后护理。第一步是病变准备，以最大化光敏剂穿透。标准准备步骤包括使用刮匙或锐匙去除鳞屑、痂皮及浅层角化层，并用乙醇或异丙醇清洁。刮除术显著提高PpIX荧光。替代预处理技术包括化学角质溶解剂（如10%水杨酸、40%尿素乳膏）和先进的物理方法（如消融性点阵激光AFXL、微针、微晶磨皮）。光敏剂给药与孵育：根据具体产品和治疗方案选择配方和孵育条件。ALA制剂包括20%溶液（Levulan Kerastick）和10%纳米乳液凝胶（Ameluz），MAL乳膏（Metvix/Metvixia）标准孵育时间为3小时。孵育后去除敷料和残留乳膏，然后进行光照。光照参数包括光源、波长、辐照度和剂量。常用光源包括发光二极管（LED）灯（红LED 630–635 nm，蓝LED 400–420 nm）、激光和日光。标准红光PDT剂量为37 J/cm²，蓝光为10 J/cm²。疼痛是最严重的急性副作用，可通过冷空气镇痛、冷水喷雾、神经阻滞等方法管理。降低辐照度方案（如日光PDT）能有效减轻疼痛。治疗后护理要求患者避免光照36小时，因PpIX在皮肤中残留24–48小时。光毒性炎症反应导致红斑（约89%患者）、水肿、脱屑和结痂，通常在1–2周内消退。无累积毒性或光致癌风险。

**Registered Indications for Photodynamic Therapy**：PDT在皮肤科中已确认的注册适应症包括光化性角化病（AK）、Bowen病（原位鳞状细胞癌）、浅表基底细胞癌（sBCC）和结节性基底细胞癌（nBCC）以及野癌化。对于AK，多项随机对照试验和荟萃分析显示PDT优于其他治疗方式，具有更高的完全缓解率和更好的美容效果。ALA-PDT在长期完全清除方面优于安慰剂、咪喹莫特和冷冻手术。Bowen病中，MAL-PDT的完全缓解率在3个月时达93%。sBCC初始清除率85%–93%，与冷冻手术相当。nBCC完全缓解率75%–82%。PDT常用于光损伤皮肤的野癌化治疗。此外，PDT也在标签外应用于多种非肿瘤性皮肤病，包括硬化性苔藓、光老化、寻常痤疮、顽固性疣、皮肤利什曼病等。对于痤疮，ALA和MAL均有效，主要作用于皮脂腺单位。对于顽固性疣，PDT由于疼痛通常保留给常规治疗无效的病例。皮肤利什曼病中，PDT可作为替代治疗。

**Conclusions**：光动力疗法（PDT）是一种创新治疗方法，通过光敏剂、适当波长光和分子氧的相互作用选择性破坏病理组织，同时保护邻近健康结构。前药5-ALA或MAL局部应用后，经细胞内代谢生成活性光敏剂原卟啉IX（PpIX）。PpIX吸收光能后从基态（S₀）跃迁至激发单重态（S₁, S₂），随后经系间窜越至三重激发态（T₁）。从该亚稳态三重态，光敏剂可参与Type I（直接电子或氢原子转移，产生自由基）或Type II（能量转移至分子氧，产生单线态氧¹O₂）光化学反应。临床皮肤科实践中，ALA和MAL主要依赖Type II反应，因此充分组织氧合对治疗效果至关重要。PDT的细胞毒性通过直接细胞损伤、血管损伤和免疫调节等多种机制介导。临床角度，PDT对恶性及癌前皮肤病变安全有效，注册适应症包括光化性角化病、Bowen病和浅表基底细胞癌，长期使用无累积毒性或光致癌风险。此外，PDT越来越多地用于美容目的（如光老化）以及炎症性和感染性皮肤病（如寻常痤疮、病毒性疣、皮肤利什曼病和硬化性苔藓），但这些新适应症的标准化方案和监管审批仍在进行中。总体而言，PDT独特的光物理和光化学特性，加上其良好的疗效-安全性比、优异的美容效果、可重复使用无累积毒性，以及适用于大面积治疗野和局部病变，使其成为当前皮肤科治疗中不可或缺且不断发展的工具。