重症肺炎患者静脉给予硫酸多黏菌素E(Colistin Sulfate)的人群药代动力学(Population Pharmacokinetics, PPK)研究

《Infection and Drug Resistance》：Population Pharmacokinetics of Intravenous Colistin Sulfate in Critically Ill Patients with Pneumonia

　　

目的：表征重症肺炎患者静脉给予硫酸多黏菌素E(colistin sulfate)的人群药代动力学(PPK)特征，并通过模型模拟探索给药策略。方法：纳入10例接受静脉硫酸多黏菌素E治疗≥72 h的ICU患者，于第5次给药后采集系列血浆样本，采用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定游离药物浓度，进行群体药代动力学建模及蒙特卡洛模拟(Monte Carlo simulation)。结果：共分析130份血浆浓度数据。非房室分析结果示稳态达峰浓度(Cmax,ss)均值为2.10 ± 0.76 mg/L，稳态0–12 h药时曲线下面积[AUC0–12h,ss]为11.57 ± 4.87 h·mg/L，稳态清除率(CLss)为3.51 ± 2.03 L/h，半衰期(t1/2)为7.48 ± 3.00 h。二室模型(bicompartmental model)最佳拟合数据，并将肌酐清除率(creatinine clearance, CrCL)作为清除率的协变量纳入。模拟显示肾功能显著影响暴露量：当给予0.75 MIU(百万单位)每12 h给药时，随着CrCL由10增至120 mL/min，模拟游离药时曲线下面积[fAUC24h]由49.26降至20.66 mg·h/L；1.0–1.5 MIU负荷剂量可提高早期血药浓度，促进快速达标。临床治愈率及微生物清除率分别为80%和70%，未观察到肾毒性。结论：重症患者的硫酸多黏菌素E药代动力学可用含肾功能协变量的二室模型描述。本研究初步支持按肾功能调整剂量及使用负荷剂量，但尚需大样本研究验证给药推荐方案。

论文解读：《Population Pharmacokinetics of Intravenous Colistin Sulfate in Critically Ill Patients with Pneumonia》发表于《Infection and Drug Resistance》

研究背景与意义

近年来广谱抗生素滥用及院感控制不足导致细菌耐药率逐年攀升，碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌——包括耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(CRKP)、耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(CRAB)及耐碳青霉烯铜绿假单胞菌(CRPA)——感染缺乏有效药物，死亡率高达45%~50%。在此背景下多黏菌素类(polymyxins)作为最后一线药物重新回归临床，其中多黏菌素E即硫酸多黏菌素E(colistin sulfate)自2019年在中国广泛应用。需注意colistin sulfate为活性阳离子形式，而供注射用的黏菌素甲磺酸钠(colistimethate sodium, CMS)是前体药物需体内转化为colistin；硫酸多黏菌素B(polymyxin B sulfate)虽也为活性形式，但三者血浆蛋白结合率及清除特性不同，药动学(PK)数据不能互相套用。目前人类中colistin sulfate的PK特征仍缺乏系统研究，故研究人员开展此项重症肺炎患者的人群药动学(Population Pharmacokinetics, PPK)研究，旨在建立PPK模型并基于模拟优化给药方案，为临床个体化用药提供依据。

主要关键技术方法

研究人员开展单中心观察性研究，纳入华西医院ICU中≥18岁、确诊碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌致肺部感染且静脉用colistin sulfate≥72 h的患者(n=10)，按Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率(CrCL)并依BMI校正体重。于第5次给药前及给药结束后0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 h采集血浆，?80℃保存，液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)测游离浓度。PPK分析采用Phoenix NLME软件，比较一至二室模型，残差变异用加和/比例/组合误差，以向前-向后逐步协变量筛选（因样本量<20仅预设CrCL为清除率CL协变量），通过目标函数值(OFV)、赤池信息准则(AIC)、贝叶斯信息准则(BIC)、拟合优度图(GoF)、预测校正视觉预测检查(pcVPC, n=1000)及自举法(bootstrap, n=1000)验证最终模型。基于最终模型模拟不同剂量方案(0.5~1.5 MIU，q8h/q12h，含/不含负荷剂量)及不同CrCL(10~120 mL/min)下的浓度-时间曲线，计算第4天稳态游离AUC_24h及平均浓度(C_avg,24h)。以游离fAUC/MIC为PK/PD指标，参照联合用药(替加环素)的联合MIC(MIC_combined=0.5 mg/L)评估治疗暴露。

研究结果

Characteristics of Patients and Clinical Outcomes（患者特征与临床结局）

10例重症患者(80%男性，90%检出鲍曼不动杆菌CRAB)均接受colistin sulfate 1.5 MIU/d，半数联用雾化吸入，80%联用替加环素。临床成功率为80%(8/10)，微生物清除率70%(7/10)，未见colistin相关肾毒性。

Population Pharmacokinetic Analysis（人群药代动力学分析）

非房室分析得C_max,ss2.10±0.76 mg/L，AUC_0–12h,ss11.57±4.87 h·mg/L，CL_ss3.51±2.03 L/h，t_1/27.48±3.00 h。二室模型较一室模型拟合更优(OFV ?128.93 vs ?75.79；AIC ?110.93 vs ?65.79；BIC ?85.13 vs ?51.45)。最终模型典型值：中央室分布容积(V₁) 18.15 L，清除率(CL) 3.20 L/h并以CrCL为协变量[CL=3.20×(CrCL/116.3)^0.57]，室间清除(Q)及外周室容积(V₂)亦被估算；CL与V呈正相关(r=0.757)。Bootstrap参数与最终模型吻合，pcVPC显示90%观测值落于模拟预测区间内，模型可靠。

Model-Based Simulations（基于模型的模拟）

固定剂量下肾功能减退(CrCL 10 mL/min)较肾功能正常(CrCL 120 mL/min)使C_avg升高>100%；CrCL越高暴露不足风险越大。加用1.0–1.5 MIU负荷剂量可提升首剂后血药浓度，更快达治疗窗(但未缩短达稳态时间，稳态时间取决于半衰期)。0.75 MIU q12h维持剂量在CrCL偏低者可达足够暴露。

PK/PD Exposure Evaluation（PK/PD暴露评价）

7例临床治愈患者进入PK/PD分析，以联合用药MIC_combined=0.5 mg/L计，实测游离fAUC_24h/MIC中位数为39.56(范围15.08–66.04)，高于小鼠单药感染模型中多黏菌素fAUC/MIC靶值(约10–20)，提示联合疗法可能适用不同PK/PD阈值。

讨论与结论翻译

本研究建立了首个针对重症肺炎患者全给药间隔采集的colistin sulfate静脉给药人群药代动力学模型，证实二室模型并纳入CrCL协变量可充分描述数据。模拟显示肾功能明显影响药物暴露，支持依据CrCL指导剂量调整；1.0–1.5 MIU负荷剂量有助于快速达治疗浓度。联合疗法(如colistin sulfate+替加环素)治愈患者中位fAUC/MIC达39.56，超出传统单药PK/PD靶值，提示联合方案或需独立判定标准。本研究中未观察到肾毒性。鉴于样本量小(n=10)，结果为探索性，需更大规模多中心研究验证模型并建立联合疗法的特异性PK/PD靶值。

Conclusion（结论原文浓缩翻译）

本研究建立了首个重症肺炎患者静脉colistin sulfate全给药间隔人群药代动力学模型，二室模型联合肌酐清除率(CrCL)协变量可良好拟合数据。模拟证实肾功能显著左右药物暴露，支持CrCL指导给药；1.0–1.5 MIU负荷剂量可促进治疗浓度早期达成。colistin sulfate联用替加环素患者中位游离fAUC/MIC为39.56，超过常规单药靶值，提示联合方案或需不同PK/PD阈值。未见肾毒性。受限于小样本(n=10)，结论属探索性质，需大样本多中心研究验证模型并确立colistin sulfate联合疗法专属PK/PD靶值。