肺结核患者糖尿病及营养不良与曲霉IgG和慢性肺曲霉病的相关性：一项回顾性研究

《Infection and Drug Resistance》：Association of Diabetes Mellitus and Malnutrition with Aspergillus IgG and Chronic Pulmonary Aspergillosis in Pulmonary Tuberculosis Patients: A Retrospective Study

　　

目的：探讨糖尿病（DM）及营养状况与肺结核患者曲霉IgG水平及慢性肺曲霉病（CPA）诊断的相关性。患者与方法：本回顾性研究纳入2019年2月至2023年8月期间在苏州市第五人民医院住院并接受曲霉IgG检测的肺结核患者。根据空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA_1c）或降糖治疗临床病史等已确立的诊断标志物，将患者分为DM组和非DM组。从病历中收集DM、体质指数（BMI）、血清白蛋白、血液曲霉IgG及CPA诊断信息。结果：本研究共纳入1087例患者，其中188例患有DM。CPA总体确诊率为9.6%（DM组17.6% vs. 非DM组7.9%）。曲霉IgG >80 AU/mL的总体检出率为24.1%（DM组25.5% vs. 非DM组23.8%）。多变量分析显示，BMI <18.5 kg/m²（OR=1.827，95% CI：1.160–2.876，P=0.009）、DM（OR=2.718，95% CI：1.694–4.361，P<0.001）、陈旧性肺结核（OR=4.644，95% CI：2.658–8.115，P<0.001）及白蛋白<35 g/L（OR=1.666，95% CI：1.062–2.612，P=0.026）与CPA独立相关。DM合并BMI <18.5 kg/m²患者的CPA确诊率高于非DM合并BMI <18.5 kg/m²患者（15.3% vs. 5.8%，P<0.001），而DM和/或白蛋白<35 g/L组与对照组相比亦然（13.3% vs. 5.9%，P<0.001）。结论：BMI <18.5 kg/m²、DM、陈旧性肺结核和白蛋白<35 g/L是肺结核患者发生CPA的独立危险因素。曲霉IgG >80 AU/mL可作为该人群CPA筛查的潜在界值，但DM和营养不良可能影响其诊断性能，提示在这些高危亚群中需加强筛查和早期干预。

肺结核作为全球重大传染病之一，与慢性肺曲霉病（CPA）存在密切的流行病学关联。据估计，全球每年结核病相关CPA的负担约为120万患者。CPA症状相对轻微，但5年死亡率可高达80%，因此早期发现和准确诊断对防治该病至关重要。曲霉特异性免疫球蛋白G（IgG）是曲霉感染后可在血液中检测到的特异性免疫反应，2016年欧洲临床微生物学与感染病学会（ESCMID）、欧洲呼吸学会（ERS）和美国感染病学会（IDSA）推荐将曲霉IgG作为非免疫缺陷CPA患者的主要诊断指标。然而，曲霉IgG检测的最佳截断值可能因种族、地理位置、气候差异和暴露程度而异。在中国人群中，以80 AU/mL为阴性截断值、120 AU/mL为阳性截断值时，曲霉IgG对CPA诊断的敏感度和特异度分别为84.1%和89.6%。但该研究仅纳入少数肺结核患者，肺结核背景下的最佳截断值尚不明确。

中国承担着沉重的糖尿病（DM）和肺结核双重负担，成人DM总体患病率为11.2%，肺结核患病率为850.15/10万。尽管既往研究已确立DM为肺结核后发生CPA的危险因素，但其在中国大型肺结核住院患者队列中的流行病学和临床意义有待深入评估。此外，全身代谢和营养异质性是否影响曲霉IgG检测的诊断性能目前尚不清楚。营养状况与肺结核和曲霉病的风险均相关，但其对曲霉IgG血清阳性的具体影响有待阐明。基于上述背景，研究人员开展了这项回顾性队列研究，旨在探讨DM和营养状况与肺结核患者曲霉IgG水平及CPA诊断的相关性，并探索曲霉IgG在不同临床亚群中的差异化诊断性能。该论文发表于《Infection and Drug Resistance》。

研究采用的样本来源于2019年2月1日至2023年8月1日期间在苏州市第五人民医院住院的患者。主要关键技术方法包括：基于酶联免疫吸附试验的曲霉IgG定量检测，采用动态比浊法原理的曲霉IgG定量检测试剂盒；受试者工作特征（ROC）曲线分析评估曲霉IgG抗体对CPA的诊断价值，计算ROC曲线下面积（AUC）；采用Kolmogorov-Smirnov检验进行正态性检验；通过Pearson相关矩阵和方差膨胀因子（VIF）评估多重共线性；采用单变量和多变量Logistic回归分析（Forward-LR法）评估基线特征与结局的关联。

研究结果部分按照原文结构呈现如下：

**患者特征** 研究共纳入1087例肺结核患者，其中188例（17.3%）合并DM，899例（82.7%）无DM。DM组患者年龄更大（中位年龄64岁 vs. 50岁，P<0.001），男性比例更高（83% vs. 67%，P<0.001）。非DM组BMI <18.5 kg/m²的比例更高（27.1% vs. 16.0%，P=0.001）。DM组高血压（46.3% vs. 16.7%）、肾功能不全（4.3% vs. 1.7%）、饮酒（15.4% vs. 12.3%）、肺空洞（33.5% vs. 22.1%）及低白蛋白（<35 g/L，62.2% vs. 42.6%）的比例均高于非DM组（均P<0.05）。DM组曲霉IgM（>0.35 KUA/L）阳性率高于非DM组（8.5% vs. 4.5%，P=0.022），但曲霉IgG水平无显著差异（P=0.881）。

**曲霉IgG抗体对CPA的诊断价值** 曲霉IgG诊断CPA的AUC为0.834（P<0.001）。以80 AU/mL为截断值时，DM组敏感度和特异度为90.9%和88.4%，非DM组为74.6%和80.6%，低白蛋白（<35 g/L）组为83.7%和80.1%。DM合并低白蛋白或低BMI亚组的诊断价值亦有所变化。

**肺结核患者CPA检出率** DM组曲霉IgG >80 AU/mL检出率（25.5%）与非DM组（23.8%）相似，但DM组CPA确诊率（17.6%）明显高于非DM组（7.9%）。BMI <18.5 kg/m²亚组曲霉IgG >80 AU/mL检出率（30.3%）和CPA确诊率（14.2%）均高于BMI ≥18.5 kg/m²亚组（22.0%和8.0%）。白蛋白<35 g/L亚组曲霉IgG >80 AU/mL检出率（30.2%）和CPA确诊率（14.5%）亦高于白蛋白≥35 g/L亚组（20.6%和7.4%）。根据世界卫生组织标准，以BMI <18.5 kg/m²作为营养不良临床指标，DM和/或BMI <18.5 kg/m²组的CPA确诊率（15.3%）显著高于非DM且BMI <18.5 kg/m²组（5.8%，P<0.001）。验证分析显示，非DM且白蛋白≥35 g/L组CPA确诊率（5.9%）低于DM和/或白蛋白<35 g/L组（13.3%，P<0.001）。

**单变量和多变量分析** 单变量分析显示年龄≥65岁、男性、BMI <18.5 kg/m²、DM、陈旧性肺结核、肺空洞存在及白蛋白<35 g/L与CPA显著相关。多变量分析确认BMI <18.5 kg/m²（OR=1.827，95% CI：1.160–2.876，P=0.009）、DM（OR=2.718，95% CI：1.694–4.361，P<0.001）、陈旧性肺结核（OR=4.644，95% CI：2.658–8.115，P<0.001）和白蛋白<35 g/L（OR=1.666，95% CI：1.062–2.612，P=0.026）为CPA的独立危险因素。VIF值均低于预设阈值5，表明多重共线性未显著影响模型估计。针对曲霉IgG血清阳性的多变量分析进一步识别BMI <18.5 kg/m²（OR=1.390，95% CI：1.015–1.903，P=0.040）、饮酒（OR=0.481，95% CI：0.288–0.803，P=0.005）和白蛋白<35 g/L（OR=1.525，95% CI：1.116–2.086，P=0.008）为其独立影响因素。

讨论部分，研究人员指出DM和营养不良是已知的CPA危险因素，但其与CPA诊断的关联尚不明确。该研究验证了DM和营养不良与肺结核患者CPA诊断的相关性，同时发现营养不良还与曲霉IgG血清阳性相关，提示应对这一高危人群加强CPA筛查和早期干预。研究人员认为曲霉IgG >80 AU/mL可作为CPA筛查的潜在指标，虽然制造商推荐>120 AU/mL作为确诊标准，但采用较低截断值有助于提高敏感度、减少漏诊。DM和营养不良可能影响曲霉IgG检测的诊断性能，这可能与二者影响疾病自然史和宿主免疫反应有关。在无DM且营养状况较好的亚群中，敏感度和阳性预测值较低，提示最佳截断值在不同患者人群中存在差异。DM可削弱免疫系统、增加包括曲霉病在内的机会性感染易感性；DM患者往往肺组织破坏加速、症状更明显，可能促使临床医生更易基于临床和影像学证据做出诊断。此外，全身代谢损害可能改变对真菌定植的基线体液反应，减少该亚群中的假阳性血清学结果。

营养不良与CPA不良预后的关系已在既往研究中得到证实。该研究首次揭示了营养不良与肺结核患者CPA诊断的关联，表明BMI <18.5 kg/m²或白蛋白<35 g/L可作为识别CPA高风险患者的有用指标。曲霉IgG检测的开展需要患者前往具备相关设施的医院，因此检测的可及性不仅与当地曲霉病的发病率和患病率直接相关，也与患者疾病负担和医疗系统负担有关。研究人员建议对高危和低危人群采取不同的筛查频率，DM和BMI的患者自报可能有助于医生识别高危人群并开展更积极的筛查。

陈旧性肺结核亦被识别为CPA的独立危险因素（OR=4.644），这与其常伴随的局限性结构肺破坏为曲霉定植和慢性感染提供解剖学基础有关。除结构易感性外，合并DM和营养不良可能进一步削弱宿主免疫防御，局部肺异常与全身代谢营养损害的交互作用值得进一步研究。

该研究存在一定局限性：单中心设计限制了样本量和地理范围；仅纳入住院患者，遗漏门诊患者，引入选择偏倚；曲霉IgG检测采用制造商推荐阈值而非统一标准；DM患者可能接受更密集的临床评估，存在潜在诊断偏倚；回顾性和横断面性质限制了因果推断；未按CPA临床-影像学亚型进行分层分析。

研究结论指出：该研究表明调整后的曲霉IgG >80 AU/mL可能作为肺结核患者CPA筛查的潜在截断值。研究确认低BMI、DM和低白蛋白血症为CPA的独立危险因素，该风险在陈旧性肺结核患者中尤为显著。这支持优化临床实践，优先对该特定代谢和营养高危特征的患者进行筛查，尤其是在伴有结构性肺损伤标志物时，从而改善这一脆弱人群中CPA的早期发现和管理。