泊沙康唑亚治疗性暴露的危险因素及肝毒性阈值：基于中国侵袭性肺部真菌感染患者的真实世界研究

《Infection and Drug Resistance》：Risk Factors for Subtherapeutic Exposure and Hepatotoxicity Threshold of Posaconazole: A Real-World Study in Chinese Patients with Invasive Pulmonary Fungal Infection

　　

背景：泊沙康唑的药代动力学（pharmacokinetics, PK）变异性显著，尤其在口服剂型中更为突出。关于不同剂型目标浓度达标情况以及特异性毒性阈值的真实世界数据仍较为有限。本研究旨在评估泊沙康唑目标浓度达标率，识别亚治疗性暴露的独立预测因素，并在中国真实世界队列中探索潜在的肝毒性暴露阈值。

方法：本研究为单中心、回顾性观察性研究，于中国南京鼓楼医院开展，时间范围为2023年1月至2025年8月，共纳入148例侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infection, IPFI）患者。泊沙康唑用于预防时，目标谷浓度设定为≥0.5 mg/L；用于治疗时，目标谷浓度设定为≥1.0 mg/L。研究采用多因素Logistic回归分析识别亚治疗性暴露的独立预测因素。

结果：预防组中有24.0%的患者出现亚治疗性谷浓度，治疗组中该比例为23.3%。在预防组和治疗组中，合并使用质子泵抑制剂（proton pump inhibitor, PPI）均为亚治疗性暴露的最主要独立危险因素，预防组比值比（odds ratio, OR）为17.97，95%置信区间（confidence interval, CI）为4.22–76.53，P<0.001；治疗组OR为3.60，95% CI为1.10–11.75，P=0.034。在给药方案优化方面，改用静脉剂型较单纯增加口服剂量更能有效纠正亚治疗性药物水平。此外，暴露-安全性分析显示，当谷浓度超过1.95 mg/L时，肝毒性发生率显著升高（P=0.015）。

结论：泊沙康唑亚治疗性暴露仍较常见。PPI使用是关键危险因素，延迟释放片或静脉剂型未必能够完全克服该影响。研究结果提示，对于中国患者，约1.95 mg/L附近可能存在潜在的暴露-肝毒性关系，强调实施个体化治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）的必要性。

该研究发表于《Infection and Drug Resistance》，围绕泊沙康唑（posaconazole, PCZ）在中国侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infection, IPFI）患者中的真实世界应用展开，核心关注点是药物暴露不足与安全性阈值两大临床问题。近年来，随着广谱抗菌药、糖皮质激素和免疫抑制剂的广泛使用，以及实体器官移植和异基因造血干细胞移植患者数量增加，侵袭性肺部真菌感染的发生率和病死率持续上升。尽管新型抗真菌药物不断出现，但此类感染总体预后仍不理想。泊沙康唑作为第二代三唑类抗真菌药，因具有广谱抗真菌活性和较好的安全性，被广泛用于预防和治疗IPFI。然而，该药尤其是口服制剂存在显著个体间药代动力学差异，剂型差异、胃肠道功能、合并用药及患者病理生理状态均可显著影响药物暴露。既往证据已提示，亚治疗性浓度与突破性侵袭性真菌感染及治疗失败密切相关，因此治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）逐渐成为优化疗效的重要手段。但现有研究多集中于血液系统恶性肿瘤患者，中国真实世界临床实践中、尤其是不同剂型在肺部真菌感染患者中的达标率及影响因素数据仍然不足；与此同时，现行TDM指南更强调最低有效浓度，而关于毒性阈值，特别是肝毒性阈值的真实世界证据仍较缺乏。因此，开展本研究具有明确的临床必要性。

研究人员采用南京鼓楼医院2023年1月至2025年8月的单中心回顾性观察性队列，纳入148例接受泊沙康唑口服混悬液、延迟释放片或静脉制剂，且治疗期间至少完成1次TDM检测的IPFI患者，系统评估其谷浓度（C_min）达标情况、亚治疗性暴露危险因素、暴露与临床结局关系以及暴露与不良反应之间的联系。研究表明，尽管已有新剂型应用，泊沙康唑暴露不足仍较常见；PPI是最关键的独立危险因素；对于未达标患者，换用静脉剂型较单纯增加口服剂量更有效；同时在中国患者中，谷浓度超过1.95 mg/L后肝毒性发生率显著增加，提示需在疗效与安全性之间进行更精细的个体化平衡。这些结果对于中国临床环境下泊沙康唑的精准用药具有现实意义。

作者开展研究所用的主要关键技术方法可概括如下：研究为单中心回顾性观察性队列研究，样本来源于中国南京鼓楼医院电子病历系统；采用二维液相色谱法测定泊沙康唑血浆谷浓度（C_min），首测通常安排于用药后第5天以评估稳态浓度；依据2020年欧洲危重症医学会（ESICM）立场文件设定预防与治疗的目标浓度；应用单因素分析及多因素Logistic回归筛选亚治疗性暴露独立预测因素；采用Kaplan–Meier曲线与Log-rank检验比较不同剂型30天内达标概率；按C_min四分位进行暴露-安全性分析，并依据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE version 5.0）及Naranjo算法评估药物相关不良反应。

在研究结果部分，论文首先在“Patient Characteristics”中说明了队列的基线特征。研究自322例患者中筛选出148例最终纳入分析，其中96例用于预防，52例用于治疗。患者中位年龄55岁，女性占48%。基础疾病较为多样，包含急性髓系白血病、肺炎及肺部真菌感染等。值得注意的是，61.5%的患者合并使用PPI，45.3%的患者合并使用其他潜在相互作用药物。剂型分布以口服混悬液为主，其次为静脉制剂，延迟释放片占比较低。这一结果说明本研究队列具有真实世界的复杂合并用药和疾病异质性特征，也为后续暴露差异和风险因素分析提供了临床背景。

在“Target Concentration Attainment”部分，研究人员基于262次谷浓度监测结果分析达标情况。总体中位C_min为1.2 mg/L。预防组24.0%未达到<0.5 mg/L的目标，治疗组23.3%未达到<1.0 mg/L的目标，说明亚治疗性暴露在两类用药目的中均较常见。进一步的时间趋势分析显示，预防患者到第30天时监测浓度均可达到预防目标，但不同剂型之间的30天累积达标概率存在显著差异，静脉剂型达标率最高，口服混悬液最低。这一结果是通过Kaplan–Meier曲线和Log-rank检验得出的，提示剂型差异对药物暴露具有重要影响。

在“Risk Factors for Subtherapeutic”部分，研究重点分析了亚治疗性暴露的决定因素。预防队列中，多因素Logistic回归显示，合并使用PPI是未达目标浓度的最强独立预测因素，此外活动性腹泻和呕吐也显著增加暴露不足风险。治疗队列中，PPI同样仍为显著独立危险因素。该部分研究表明，胃肠道功能障碍及抑酸治疗对泊沙康唑暴露具有关键影响，尤其提示在需要PPI治疗的患者中，依赖口服剂型可能并非最佳方案。研究结论的依据主要来自多变量模型的比值比及其95%置信区间。

在“Association Between Posaconazole Exposure and Clinical Outcomes”部分，研究人员考察了暴露与临床结局的关系。预防组中，96例患者有15例发生突破性侵袭性真菌感染。虽然突破感染组与未感染组的中位C_min相近，但前者亚治疗性暴露比例接近后者的两倍，提示低谷浓度与预防失败之间可能存在趋势性关联，只是由于感染事件数较少，差异未达到统计学显著。治疗组中，14例患者出现疾病进展，应答者中位C_min高于进展者，但同样未达到统计学显著。这说明从真实世界数据看，较低暴露可能与较差疗效相关，但当前样本量不足以得出稳健统计结论。

在“Exposure-Safety Response Relationship”部分，研究从安全性角度探讨了暴露阈值。最常见的治疗相关不良反应为低钾血症和肝酶升高。共有60例患者发生肝毒性，其中1级36例、2级15例、3级9例。研究按C_min四分位分组后发现，与0.30–1.94 mg/L范围内的前3个四分位组相比，第4四分位组即1.95–5.20 mg/L范围内多数治疗相关不良反应发生率呈上升趋势，且当谷浓度超过约1.95 mg/L时，肝毒性发生率显著增加。相对而言，低钾血症和肾功能损害未显示出随浓度范围变化的显著相关性。该部分结果提示，在中国真实世界人群中，泊沙康唑可能存在暴露-肝毒性关系，而1.95 mg/L可作为值得关注的潜在阈值。

在“Regimen Adjustment in Patients with Subtherapeutic Concentrations”部分，研究人员进一步比较了暴露不足后的方案优化效果。在初始未达标的43例患者中，15例接受方案调整，其中8例改用其他抗真菌药；在继续使用泊沙康唑并调整方案的7例中，单纯增加口服混悬液剂量的3例仅1例达标，而4例更换剂型的患者中有3例成功达标。该部分结果直接表明，面对亚治疗性浓度，换用静脉制剂或其他更稳定的剂型比单纯增加口服混悬液剂量更有效，因此具有明确的临床决策价值。

在讨论部分，研究人员综合指出，本研究较系统地反映了中国真实世界IPFI患者中泊沙康唑的TDM现状。首先，治疗组76.7%的达标率与近期真实世界文献相近，而预防组76.0%的达标率高于既往部分研究，主要原因在于本研究采用ESICM推荐的≥0.5 mg/L作为预防阈值，而非更保守的≥0.7 mg/L。其次，PPI、腹泻和呕吐等因素均通过影响胃肠道药物处置过程降低口服生物利用度，提示临床上应审慎评估长期PPI使用必要性，并对存在胃肠功能障碍的患者尽早开展TDM或优先采用静脉给药。再次，虽然暴露与疗效之间仅表现出趋势而无统计学显著性，但结果仍提示某些难治性感染患者可能需要高于常规1.0 mg/L的目标浓度。安全性方面，1.95 mg/L这一潜在肝毒性阈值低于既往部分国外报道，提示中国患者可能对泊沙康唑相关肝损伤更敏感，但研究人员同时强调，该结果来自单因素关联分析，尚未校正基线肝功能、并用肝毒性药物及疾病严重程度，因此解释上应保持谨慎。文章还指出本研究存在单中心回顾性设计、信息偏倚、胃肠症状量化不足、不同剂型样本量不均衡及结局判定复杂等局限性。

研究结论部分可翻译为：总之，尽管已有新剂型问世，泊沙康唑亚治疗性暴露仍然常见。PPI使用是关键危险因素，尤其对口服治疗影响明显。研究结果提示，泊沙康唑暴露与肝毒性之间可能存在需要进一步验证的关联。因此，对于存在胃肠功能障碍或无法避免PPI使用的患者，应优先考虑静脉给药而非单纯增加剂量，并结合常规治疗药物监测（TDM），以平衡疗效与安全性。