《International Journal of General Medicine》：Innovative Insights into Interleukin-Mediated Macrophage Polarization: Metabolic Reprogramming and Inflammatory Pathway Crosstalk in Chronic Kidney Disease and Therapeutic Implications—A Narrative Review
目的：阐明白细胞介素-巨噬细胞极化轴如何通过分子机制重塑肾脏炎症微环境并驱动慢性肾脏病（CKD）进展，同时探讨其靶向治疗潜力。方法：研究人员系统检索了PubMed和Embase数据库中2015年1月至2026年3月发表的研究。检索词包括“chronic kidney disease”或“CKD”、“interleukin”或“IL”或“leukocyte protein network”、“macrophages”以及“inflammation”。最终纳入186项基于人类和动物模型的同行评议研究，并在筛选过程中排除了所有不符合标准的文献。结果：促炎性白细胞介素（IL-1β/IL-6/IL-17）通过多通路串扰协调M1型极化：IL-1β激活NLRP3炎性小体（inflammasome）以促进IL-18释放，IL-6结合gp130触发STAT3，IL-17激活NF-κB/MAPK，以上通路均可上调糖酵解酶HK2/PFKFB3及M1标志物iNOS/CD86。被激活的M1型巨噬细胞分泌TNF-α/IL-1β/IL-6，形成自分泌环路，从而放大肾实质损伤与单核细胞募集。抗炎性白细胞介素（IL-10/IL-22）诱导保护性M2型极化：IL-4激活STAT6以上调CD206/Arg1，IL-10抑制NF-κB，IL-22调控AMPK介导的线粒体自噬（mitophagy）。然而，CKD诱导的M2病理性偏移表现为TGF-β/CTGF升高与IL-10降低，使其修复功能转变为促纤维化效应，进而加速肾小球硬化。该极化失衡与白细胞介素失调共同构成恶性循环。靶向干预显示出治疗效果：托珠单抗（tocilizumab，抗IL-6R）可减少M1浸润和尿白蛋白；芍药苷（paeoniflorin）经KLF4上调IL-10以诱导M2极化；SGLT2抑制剂增强IL-22/AMPK信号；黄芪甲苷Ⅳ（astragaloside IV）促进IL-4/PPARγ以稳定M2极化，以上措施均可减轻炎症与纤维化。结论：受炎症通路与代谢重编程调控的白细胞介素-巨噬细胞极化轴是CKD治疗的核心靶点，支持多靶点精准干预策略。
Introduction
文章首先指出，慢性肾脏病（CKD）已成为全球性公共卫生问题，其核心病理并非单纯肾功能下降，而是由肾损伤触发、炎症与纤维化相互促进的持续性恶性循环。现有治疗主要集中于控制高血压、高血糖及应用肾素-血管紧张素系统抑制剂或钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，虽可延缓肾功能减退，却难以从根本上阻断肾脏炎症和纤维化这一核心过程。文章强调，肾小管上皮细胞、系膜细胞及浸润性单核/巨噬细胞共同参与局部炎症微环境塑造，其中巨噬细胞极化失衡是连接炎症与纤维化进展的关键枢纽。M1型巨噬细胞持续分泌IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎因子，导致肾实质损伤加重；M2型巨噬细胞则在CKD环境下发生病理性偏移，修复功能减弱而促纤维化效应增强。白细胞介素（IL）并非简单地分为促炎或抗炎，而是呈现剂量依赖性、细胞特异性和疾病阶段特异性调控特征，因此，以白细胞介素-巨噬细胞极化网络为靶点，有望实现上游抗炎与下游抗纤维化的双重干预。
Method
Search Strategy部分说明，本综述采用系统性叙述综述方法学，并遵循PRISMA规范开展文献检索、筛选与数据整合。研究人员检索PubMed与Embase数据库，时间范围为2015年1月至2026年3月，旨在覆盖该领域最新的机制研究与转化医学进展。检索策略围绕CKD、白细胞介素、巨噬细胞极化以及炎症/纤维化等核心主题构建，确保纳入文献具有针对性与前沿性。
Study Selection and Data Extraction部分进一步说明了文献筛选流程。研究初筛后获得562篇相关文献，去除重复及不符合标准研究后，最终纳入186篇全文原始研究。排除文献主要包括无全文摘要者、与CKD或IL主题无关者，以及综述或Meta分析。数据由第一作者提取，并经合著者复核，以保证资料完整性和可靠性。作者同时指出，在相关研究内容存在重叠的情况下，优先选取代表性文献用于分析。
General Overview of Interleukin-Mediated Inflammatory Network Regulation in CKD
Biological Characteristics of Interleukins and Their Secretory Regulation in CKD
该部分概述了白细胞介素的基本生物学属性及其在CKD中的分泌重塑。白细胞介素属于由免疫细胞为主分泌的小分子多肽家族，可分为IL-1家族、IL-2家族、IL-6家族和IL-10家族等，其效应依赖于特异性受体结合及下游信号通路激活。正常肾组织中IL表达较低，主要参与免疫监视和组织稳态维持；而在CKD状态下，高糖、尿毒症毒素和氧化应激可诱导肾固有细胞及浸润免疫细胞发生分泌重编程。肾小管上皮细胞是重要的IL来源，可分泌IL-1β、IL-34和IL-6以募集并激活巨噬细胞；系膜细胞则在高糖刺激下通过TLR4通路分泌IL-6。浸润性巨噬细胞又通过自分泌和旁分泌进一步放大IL级联反应，其中M1型主要分泌IL-1β、IL-6和IL-18，M2型则分泌IL-10、TGF-β和IL-33。此外，肠-肾轴也参与调控，例如氧化三甲胺（TMAO）可促进肾巨噬细胞分泌IL-6，强化炎症反应。
Core Features of Inflammatory Injury in CKD and the Pivotal Role of Macrophage Polarization
文章指出，CKD炎症损伤具有慢性、低度和持续性的特点，与急性肾损伤中的爆发性炎症不同。巨噬细胞是这一微环境中数量最多且功能最关键的免疫细胞，其高度可塑性使其能够在局部信号驱动下发生功能极化。M1型巨噬细胞的核心标志物为CD86和诱导型一氧化氮合酶（iNOS），可释放IL-1β、IL-6及TNF-α，引起肾小管上皮细胞坏死、肾小球毛细血管损伤并加剧炎症浸润。M2型巨噬细胞则包括M2a、M2b和M2c等亚群，核心标志物为CD206和精氨酸酶1（Arg-1）。在生理条件下，M2型参与炎症消退和组织修复；但在CKD中其功能发生异常偏移，表现为修复能力下降及TGF-β介导的促纤维化增强。作者进一步强调，M1/M2失衡贯穿CKD全程：早期以M1促炎驱动为主，中期表现为炎症-纤维化过渡，晚期则以病理性M2促进肾纤维化为主。
Dual Roles of Interleukins in the Regulation of Inflammatory Networks in CKD
该部分讨论了白细胞介素在CKD炎症网络中的双重作用。促炎性IL在生理防御与病理损伤之间存在转化，例如IL-1β在急性感染中有助于病原清除，但在CKD中持续高表达则通过NLRP3炎性小体放大炎症并加重肾损伤。IL-17A则表现出剂量依赖双向效应，低剂量可通过AMPK通路诱导M2极化，而高剂量则促进M1极化。抗炎性IL同样并非绝对保护性：IL-10虽可通过抑制NF-κB阻断M1极化，但过高水平可能抑制机体抗纤维化免疫反应；IL-33能诱导M2极化并减轻肾损伤，但过表达时可导致异常巨噬细胞功能并加重慢性移植排斥。文中还强调了不同IL之间的协同与拮抗作用，如IL-1β与IL-18协同增强M1极化，IL-6与IL-10之间的比值可反映CKD炎症状态，提示治疗上需综合考虑剂量、时机与疾病分型。
Crosstalk Mechanisms Between Macrophage Polarization and Interleukin Networks in CKD
Polarization Characteristics and Functional Imbalance of Macrophages in CKD
本节指出，高糖、尿酸结晶、草酸钙结晶及尿毒症毒素等CKD病理微环境因素共同推动巨噬细胞向M1型过度极化。高糖通过TLR4/NF-κB通路促进单核细胞分化为M1型，尤其见于糖尿病肾病；结晶物质可通过激活NLRP3炎性小体促进IL-1β释放并诱导M1极化；吲哚硫酸等尿毒症毒素则可激活caspase-4/5诱发巨噬细胞焦亡，并伴随M1极化增加。另一方面，M2型巨噬细胞在CKD中并非单纯修复性细胞，而是出现病理性偏移，具体表现为CD206升高但Arg-1相关修复功能减弱、TGF-β和结缔组织生长因子（CTGF）分泌增加、IL-10减少，以及在TGF-β诱导下向肌成纤维细胞样表型转化。这种偏移在不同病因CKD中具有特异性，如UUO模型中IL-33诱导的M2主要呈促纤维化特征，糖尿病肾病中IL-4/STAT6驱动的M2促进系膜细胞增殖和基质沉积，肾移植慢性排斥中M2浸润与移植物纤维化密切相关。
Hierarchical Regulation of the Interleukin Network on Macrophage Polarization
该部分系统梳理了不同IL对巨噬细胞极化的分层调控网络。IL-1β和IL-18作为IL-1家族成员，是M1极化的上游启动因子，其释放依赖NLRP3炎性小体激活；IL-1β通过结合IL-1R1激活NF-κB/MAPK，上调iNOS和CD86并抑制M2标志物表达，IL-18则通过STAT1增强促炎功能，两者协同放大M1极化。IL-6家族中的IL-6和IL-11充当M1极化放大器，前者通过gp130/STAT3促进M1分化并抑制IL-10分泌，后者则通过STAT3/ERK1/2兼具促炎和促纤维化作用。IL-17通过NF-κB/MAPK促进M1极化，IL-34则由肾小管上皮细胞分泌并通过Hippo/YAP通路特异性诱导M1极化。与之相对，IL-4通过IL-4Rα/STAT6诱导CD206和Arg-1表达，是经典M2诱导因子；IL-10通过抑制NF-κB/MAPK阻断M1极化，并促进M2c分化；IL-22通过AMPK调控代谢重编程，抑制M1并促进保护性M2；IL-33经ST2诱导M2极化，IL-1Ra则通过竞争性结合IL-1R1拮抗IL-1β信号。
The Vicious Cycle Between Macrophage Polarization and Interleukins: A Core Closed Loop in CKD Progression
作者提出，异常巨噬细胞极化与IL网络失调之间形成了驱动CKD持续进展的核心闭环。闭环起始于初始肾损伤：受损肾小管上皮细胞分泌IL-1β和IL-34，募集外周单核细胞浸润并分化为巨噬细胞；促炎细胞因子进一步诱导其向M1型极化。M1型分泌的IL-1β、IL-6和IL-18通过自分泌稳定M1表型，并通过旁分泌促使邻近单核/巨噬细胞继续向M1型转化，从而放大炎症反应。同时，这些因子损伤肾固有细胞，促使其进一步释放趋化因子和促炎因子，形成“损伤-募集-极化-再损伤”的循环。随着病程推进，该闭环逐渐向纤维化转变：M1来源IL-6诱导M2病理性偏移，病理性M2分泌的TGF-β又激活成纤维细胞并进一步推动M2异常转化，IL-33还可通过旁分泌影响周围巨噬细胞向促纤维化亚群发展。不同病因CKD具有相似闭环结构，但上游触发节点不同，如糖尿病肾病偏重TLR4、高盐性肾损伤涉及TonEBP、自身免疫性肾病则与补体激活相关。
Core Mechanisms of Interleukin-Mediated Macrophage Polarization Regulation in the Treatment of CKD
Targeting Pro-Inflammatory Interleukins: Blocking the Abnormal Polarization-Inflammation-Fibrosis Pathway
该部分总结了阻断促炎性IL及其下游通路的治疗策略。直接中和IL-1β或IL-11可降低肾脏局部促炎因子浓度，逆转M1极化并减轻炎症和纤维化。阻断受体层面的干预，如IL-6R拮抗剂抑制gp130/STAT3，IL-1R1拮抗剂阻断IL-1β信号并抑制NLRP3激活，均可从源头抑制促炎转导。进一步地，针对下游共同通路的抑制，如使用MCC950抑制NLRP3炎性小体，或抑制NF-κB通路，则可产生多靶点协同抗炎作用。
Enhancing Anti-Inflammatory Interleukins: Activating the Balanced Polarization-Repair Pathway
文章认为，增强抗炎性IL的表达或活性有助于诱导保护性M2极化并恢复平衡。直接补充IL-10虽最为直接，但受限于体内稳定性差和系统性副作用；因此，外泌体递送IL-10被认为可改善肾靶向性并有效驱动M2极化。局部递送IL-33在肾移植慢性排斥中也显示出缓解作用。另一方面，通过上调内源性抗炎性IL可能更具临床转化潜力。文中列举芍药苷通过KLF4介导的线粒体自噬上调IL-10、黄芪甲苷Ⅳ通过PPARγ促进IL-4分泌、SGLT2抑制剂通过AMPK上调IL-22等实例，说明天然产物与现有药物可借助不同路径稳定M2极化。STAT6和AMPK作为关键下游节点，其激活亦可在不直接补充外源IL的条件下放大保护效应。
Regulating Metabolic Reprogramming: A New Dimension of Interleukin-Mediated Macrophage Polarization Regulation
本文将代谢重编程视为IL调控巨噬细胞极化的新维度。M1型巨噬细胞以糖酵解为主，而M2型依赖氧化磷酸化。IL-1β和IL-6可上调HK2与PFKFB3，增强糖酵解并促进线粒体活性氧（ROS）生成，继而激活NLRP3并稳定M1极化；在糖尿病肾病中，高糖与IL-6协同加剧这一过程。相反，IL-4和IL-10可上调PGC-1α等与线粒体氧化磷酸化相关蛋白，支持M2极化；IL-22则通过AMPK促进线粒体自噬，修复受损线粒体并恢复代谢平衡。文中还提到LXR/PPARγ激动剂和线粒体保护剂SS-31可与IL调控形成协同，提示代谢干预与免疫调节联合有望提升治疗效果。
Downstream Dual Therapeutic Effects: Simultaneous Achievement of Anti-Inflammatory and Anti-Fibrotic Functions
恢复巨噬细胞极化平衡的核心优势在于可同时实现抗炎与抗纤维化双重疗效。在抗炎方面，抑制M1极化可减少CD86
+巨噬细胞浸润及IL-1β、IL-6、TNF-α表达；保护性M2分泌的IL-10还能抑制T细胞活化，减弱适应性免疫放大，并减少巨噬细胞焦亡。在抗纤维化方面，抑制M1来源促炎因子可减少肾小管上皮-间充质转化，纠正M2病理性偏移可降低TGF-β等促纤维化因子分泌，抑制巨噬细胞向肌成纤维细胞转化则可减少细胞外基质（ECM）直接沉积，而保护性M2还可通过分泌基质金属蛋白酶促进ECM降解。芍药苷、SGLT2抑制剂和IL-10负载外泌体均被用于例证该双重效应。
Research Status and Characteristics at Home and Abroad
International Research Progress: Precision Biologic Development and In-Depth Mechanistic Analysis
国际研究主要聚焦于精准生物制剂开发、机制深度解析及靶向递送技术。托珠单抗作为抗IL-6R单克隆抗体已进入糖尿病肾病Ⅱ期临床研究，可降低外周血M1比例和尿白蛋白排泄；抗IL-1β及抗IL-11中和抗体也显示出逆转异常极化和纤维化的潜力。机制研究方面，STAT3/STAT6、IRF4、KLF4及Jmjd3等被认为是关键调控节点，代谢重编程、表观遗传调控和转录网络均成为研究重点。靶向递送方面，甘露糖受体修饰脂质体、纳米抗体等技术正在提高肾巨噬细胞定位能力和组织穿透性。
Domestic Research Progress: Regulation by Natural Products and Translational Research of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine
国内研究更强调中医药天然产物调控、多靶点协同及中西医结合转化。芍药苷、大黄素、黄芪甲苷Ⅳ等活性成分可通过调控IL-10、IL-1β、IL-4及其相关通路重塑M1/M2平衡；黄芪-三七复方和固本泄浊方等复方则通过协同调节多个IL实现保护作用。中西医结合方面，SGLT2抑制剂联合黄芪或糖皮质激素联合白芍总苷均表现出增强M2极化、改善肾功能并降低毒副作用的潜力。国内学者还开展了不同病因CKD患者的IL表达谱与巨噬细胞表型队列研究，并推动黄芪多糖-壳聚糖微球等递送体系研发。
Challenges and Future Perspectives
Core Challenges in Clinical Translation
文章认为，临床转化面临的首要挑战是巨噬细胞极化异质性。不同病因、不同阶段乃至不同个体背景下，巨噬细胞表型及IL谱差异显著，单一靶点治疗难以适配。第二个挑战是现有IL靶向药物肾脏靶向精度不足，系统给药易引发感染、代谢紊乱等副作用，而现有递送系统在双靶向、稳定性和微创性方面仍有限。第三个挑战是肾纤维化缺乏敏感、特异且无创的疗效评价手段，现有病理、血清标志物和影像学方法均存在明显局限。第四个瓶颈是中药天然产物作用机制尚不清晰、标准化不足以及经济可及性问题仍需解决。
Future Research Directions
未来研究方向主要包括：基于单细胞测序和流式细胞术建立不同病因与分期CKD的巨噬细胞极化图谱和IL表达谱，以实现精准分型；根据“M1主导型”“异常M2主导型”“混合型”等亚型设计多靶点联合治疗方案；开发兼具高特异性、高稳定性和微创性的肾巨噬细胞双靶向递送系统，并构建pH或ROS响应型智能释放平台；通过转录组学、蛋白质组学和代谢组学等多组学技术阐明中药活性成分的核心靶点与结合模式，推动标准化生产和高质量临床试验；同时加强CKD早期高危人群筛查与多学科协作，促进该轴线由基础研究走向精准临床治疗。
Conclusion
结论部分指出，CKD的本质是由肾损伤、IL网络失衡、巨噬细胞极化紊乱、炎症和纤维化共同构成的核心病理闭环。IL作为关键调控枢纽，通过NF-κB、STAT3、STAT6及AMPK等通路精细调节巨噬细胞极化，从而决定炎症放大或修复-纤维化结局。该综述的价值在于系统整合了IL-巨噬细胞极化轴在CKD中的完整分子网络、代谢调控机制及国内外转化研究进展，提示未来通过精准分型、多靶点组合和靶向递送技术，有望将该轴发展为CKD精准治疗的新平台。
