综述：系统综述与网络荟萃分析：微创介入治疗症状性子宫肌瘤的有效性与安全性

《International Journal of Hyperthermia》：Systematic review with network meta-analysis: efficacy and safety of minimally invasive interventions for symptomatic uterine fibroids

　　

摘要背景子宫肌瘤（UFs）严重影响育龄期女性健康。微创及无创治疗已成为传统手术的主要替代方案；然而，关于其比较疗效的证据仍不完整。本网络荟萃分析比较了高强度聚焦超声（HIFU）、射频消融（RFA）、微波消融（MWA）和子宫动脉栓塞（UAE）与肌瘤剔除术（Myo）治疗症状性子宫肌瘤的效果。方法检索8个数据库（2016年1月–2025年12月）中随机对照试验（RCTs）。采用ROB 2.0和Stata 15.1分析肌瘤体积、复发计数、黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E₂）以及不良事件，使用累积排序曲线下面积（SUCRA）值、加权均数差（WMDs）和95%置信区间（95% CIs）。结果纳入31项RCTs（2622例患者）。HIFU在肌瘤体积缩小（SUCRA = 96.7%；vs UAE: WMD = 10.31, 95% CIs: 3.52–17.10；vs RFA: WMD = 3.66, 95% CIs: 1.71–5.61）和预防复发（SUCRA = 70.1%）方面排名最高。不同治疗方式间卵巢功能指标波动在临床可接受范围内。HIFU在稳定LH（SUCRA = 58.4%）和FSH（SUCRA = 68.4%）方面排名第一，而UAE在稳定E₂（SUCRA = 77.0%）方面排名第一。安全性方面，MWA（SUCRA = 78.8%）和HIFU（SUCRA = 69.7%）的不良事件发生率最低。结论HIFU显示总体疗效优势，MWA显示安全性优势，UAE可能适用于特定患者群体。本研究为子宫肌瘤的个体化治疗决策提供了循证支持。然而，由于证据有限，这些发现需谨慎解读。系统综述注册PROSPERO (CRD420251273503)。

**2. Materials and methods**

本研究按照PRISMA指南和网络荟萃分析的特定标准进行并报告。研究方案已在PROSPERO平台前瞻性注册（CRD420251273503）。

**2.1. Data sources and search strategies**

两名独立研究人员（LY, WXY）系统检索了8个电子数据库：PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、VIP Database、WanFang Data和CBM。此外，手动检索了已发表系统综述的参考文献列表，以确保相关文献的全面检索。检索期限为2016年1月至2025年12月，语言限制为中文和英文。检索策略针对每个数据库进行了定制，关键词和MeSH术语包括“UFs”、“HIFU”、“MWA”和“RFA”。

**2.2. Inclusion and exclusion criteria**

采用PICOS（Population, Intervention, Comparison, Outcome, Study Design）框架预先制定纳入标准。(1) 人群：经影像学检查（超声或磁共振成像[MRI]）确诊为子宫肌瘤且适合保留子宫微创治疗的成年女性（≥18岁）。排除妊娠、哺乳、恶性肿瘤、严重器官功能障碍或微创手术禁忌者。(2) 干预组：各种保留子宫的微创和无创方式，包括HIFU、RFA、MWA和UAE。(3) 对照组：传统肌瘤剔除术（Myo，包括开腹肌瘤剔除术和腹腔镜肌瘤剔除术）或不同于干预组的其他微创和无创方式。(4) 结局指标：主要结局：子宫肌瘤（UF）体积、复发计数和卵巢功能评估（LH、FSH和E₂）；次要结局：与干预相关的不良事件（AEs）。(5) 研究设计：评估子宫肌瘤微创和无创治疗的随机对照试验（RCTs）。

排除标准包括：重复发表或二次分析；无法获取全文；非RCT或存在重大方法学缺陷；基线数据缺失或不完整影响组间可比性；随访时间不足3个月；缺乏明确疗效评价标准或报告疗效指标与纳入标准不一致；涉及两种或以上治疗联合干预（包括不同手术或药物联合）；单种干预仅在一篇纳入研究中报告，无法合并效应量。

**2.3. Literature selection**

使用EndNote 20参考管理软件进行文献筛选。两名独立研究人员（LY, WXY）将检索到的题录导入软件。去重和初筛后，根据预先设定的纳入和排除标准通过阅读标题和摘要进行评估，随后下载初筛合格研究的全文并仔细审查以确定最终纳入。筛选完成后，两名研究人员交叉验证纳入结果。分歧先通过讨论解决，若无法达成一致，则咨询第三名研究人员（HFJ）做出最终决定。所有参与文献筛选的研究人员均具有至少2年临床研究经验。

**2.4. Data extraction**

两名独立研究人员（LY, WXY）使用预先设计的数据提取表格独立提取数据。提取信息包括研究详情（第一作者、发表年份和国家）、参与者特征（样本量、平均年龄、肌瘤类型和大小）、干预措施和结局指标。随后对提取数据进行交叉验证。

**2.5. Quality assessment**

两名研究人员（LY, WXY）使用Cochrane偏倚风险评估工具2.0（ROB 2.0）独立评估每项纳入研究的偏倚风险，涵盖五个领域：(1) 随机化过程中产生的偏倚；(2) 偏离预期干预措施的偏倚；(3) 缺失结局数据造成的偏倚；(4) 结局测量中的偏倚；(5) 选择性报告结果的偏倚。评估过程中的分歧通过讨论解决；若无法达成共识，则咨询第三名研究人员（HFJ）做出最终决定。结果以偏倚风险图呈现。

**2.6. Evidence quality grading**

采用GRADE（Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation）方法评估证据质量。RCTs初始分类为高质量，但若满足以下任何预设标准则降级：方法学严谨性方面的局限性；统计学不一致性；普遍性有限；不精确性；发表偏倚。最终证据质量分为高、中、低或极低四个等级。

**2.7. Data analysis**

所有分析使用Stata 15.1进行，应用mvmeta（多元荟萃分析）和network（专用网络荟萃分析模块）命令进行网络构建、效应量合并、一致性检验和结果可视化。连续变量采用加权均数差（WMD）作为效应量（当结局指标采用相同量表测量时），否则采用标准化均数差（SMD）；效应估计值以其95%置信区间（CIs）呈现，若95% CIs不包含0，则认为组间差异具有统计学显著性。二分类变量采用相对风险作为效应量，并以效应估计值及其95% CIs报告；若95% CIs不包含1，则认为组间差异具有显著性。对于网络中的闭合环，进行不一致性检验以评估直接和间接比较之间的一致性。若p > 0.05，则认为无显著不一致性，采用一致性模型进行数据合并；若无闭合环存在，则直接采用一致性模型。为评估小研究效应和发表偏倚风险，使用Stata 15.1生成比较校正漏斗图进行视觉评估。输出内容包括各结局的网络图、排位图、联赛表和比较校正漏斗图。累积排序曲线下面积（SUCRA）用作排序指标；较高的SUCRA值（接近100%）表示干预措施在该结局中表现更优。

**3. Results**

**3.1. Literature search and screening process**

初步检索共获得8453项研究。去除2609篇重复记录后，在标题和摘要初筛中排除了5844项研究。其余245项研究进行全文审查，严格依据预先设定的纳入和排除标准进行筛选，最终31项研究符合纳入标准。

**3.2. Study characteristics**

31项纳入研究来自三个国家（中国、德国和美国），共包括2622例患者。详细基线特征（包括患者年龄、肌瘤类型、肌瘤大小、具体干预措施和结局指标）汇总于表1。

**3.3. Quality assessment**

使用ROB 2.0工具评估31项纳入研究的偏倚风险。随机化过程偏倚：仅1项研究评为低风险，其余30项因分配隐藏报告不清晰被判定为有一定担忧。偏离干预措施偏倚：所有研究均评为低风险。缺失结局数据偏倚：2项研究因结局数据不完整被判定为有一定担忧，其余29项评为低风险。结局测量偏倚：6项研究因结局评估者可能知晓参与者干预分配被判定为有一定担忧，其余25项评为低风险。选择性报告结果偏倚：仅1项研究评为低风险，其余30项因未明确报告研究注册或预先规定方案被判定为有一定担忧。

**3.4. Network analysis results**

**3.4.1. Network evidence graph**

31项纳入研究涉及四种微创和无创方式（HIFU、RFA、MWA和UAE）及传统肌瘤剔除术。不同结局的干预比较网络图显示，线条粗细与每对比较的研究数量成正比，圆圈大小与每种干预的总参与者数量成正比。

**3.4.2. Uterine fibroids volume**

6项研究共541例患者报告了四种干预对肌瘤体积的影响。荟萃分析显示，在减小肌瘤体积方面，UAE（WMD = 10.31, 95% CIs: 3.52–17.10）和RFA（WMD = 3.66, 95% CIs: 1.71–5.61）与HIFU相比差异具有统计学显著性，而其他成对比较间未观察到显著差异。基于累积排序概率，HIFU（SUCRA: 96.7%）、MWA（SUCRA: 55.1%）和UAE（SUCRA: 37.1%）是减小肌瘤体积最有利的三种方式。

**3.4.3. Recurrence counts**

13项研究共1035例患者报告了三种干预（HIFU、RFA和UAE）后的复发数据。荟萃分析显示，RFA、Myo和UAE的复发计数高于HIFU，但任何成对比较中均未检测到显著差异。基于累积排序概率，HIFU（SUCRA: 70.1%）、UAE（SUCRA: 64.1%）和Myo（SUCRA: 36.8%）是预防子宫肌瘤复发最有利的三种方式。

**3.4.4. Luteinizing hormone (LH)**

15项研究共1278例患者接受四种干预后报告了LH水平。分析中未发现显著不一致性（p > 0.05）。荟萃分析显示，各干预措施间LH无有意义差异，成对比较中也未观察到显著差异。基于累积排序概率，HIFU（SUCRA: 58.4%）、RFA（SUCRA: 53.9%）和MWA（SUCRA: 50.7%）是最可能维持LH稳定性的三种方式。

**3.4.5. Follicle-stimulating hormone (FSH)**

16项研究共1338例患者接受四种干预后报告了FSH水平。分析中未发现显著不一致性（p > 0.05）。荟萃分析显示，各干预措施间FSH无有意义差异，成对比较中也未观察到显著差异。基于累积排序概率，HIFU（SUCRA: 68.4%）、RFA（SUCRA: 52.3%）和MWA（SUCRA: 47.5%）是最可能维持FSH稳定性的三种方式。

**3.4.6. Estradiol (E₂)**

15项研究共1226例患者接受四种干预后报告了E₂水平。分析中未发现显著不一致性（p > 0.05）。荟萃分析显示，各干预措施间E₂无有意义差异，成对比较中也未观察到显著差异。基于累积排序概率，UAE（SUCRA: 77.0%）、HIFU（SUCRA: 50.8%）和RFA（SUCRA: 45.2%）是最可能维持E₂稳定性的三种方式。

**3.4.7. Adverse events (AEs)**

16项研究共1229例患者接受四种干预后报告了治疗相关AEs。分析中未发现显著不一致性（p > 0.05）。荟萃分析显示，各干预措施间不良事件谱无有意义差异，成对比较中也未观察到显著差异。基于累积排序概率，MWA（SUCRA: 78.8%）、HIFU（SUCRA: 69.7%）和UAE（SUCRA: 57.4%）是最可能最小化AEs的三种方式。

**3.5. Publication bias**

对结局指标中超过10项研究报告的分别评估发表偏倚风险。漏斗图显示，大部分点分布于倒三角形的中上部区域且相对对称，但若干点位于三角形外或接近其底部，提示纳入研究间可能存在发表偏倚。

**3.6. GRADE assessment**

本研究使用GRADE方法评估了七个关键结局的证据质量。证据确定性范围为中等至低。所有结局均因方法学局限性（包括随机化不充分）至少降级一级。此外，漏斗图不对称性和阴性研究缺失提示可能存在偏倚，进一步降低了证据的可信度。

**4. Discussion**

**4.1. Core findings**

本网络荟萃分析评估了31项RCTs共2622名参与者在四个关键结局领域的数据：UF体积、复发计数、卵巢功能（由LH、FSH和E₂水平反映）和不良事件发生率。总体而言，所有微创和无创治疗对子宫肌瘤患者均显示出有益的治疗效果。在UF体积方面，HIFU（SUCRA: 96.7%）排名最高，且与UAE和RFA相比差异显著，表明HIFU在减小肌瘤体积方面具有明显优势。在预防复发方面，HIFU（SUCRA: 70.1%）和UAE（SUCRA: 64.1%）排名有利。在保护卵巢功能方面，HIFU在维持LH和FSH稳定性方面排名第一，UAE在维持E₂稳定性方面排名最高，但GRADE证据确定性极低，需谨慎解读。总体而言，四种微创和无创治疗中性别激素指标的波动保持在临床可接受范围内，且组间无显著差异。

**4.2. Mechanistic explanations for study findings**

**4.2.1. Biological mechanisms underlying efficacy differences**

三种热消融技术（HIFU、MWA和RFA）的核心优势源于其精确的靶向热机制。HIFU将超声波聚焦于体外并瞬时将UF组织内温度升高至65–100 °C，导致蛋白质变性和细胞凝固性坏死，具有无创、手术时间短、住院时间短等优点。MWA通过经皮或经阴道将直径仅1–2 mm的微波消融针插入目标UF区域，微波电磁场引起UF组织中极性分子快速振动产生热量，实现均匀加热和强穿透性，可有效覆盖整个UF范围。RFA通过将消融针插入目标UF区域，利用高频交流电诱导离子振荡和UF组织产热实现局部组织坏死，但可能无法对较大的肌壁间肌瘤实现完全消融。UAE的独特优势在于闭塞子宫动脉分支以中断肌瘤血供，导致缺血缺氧引起UF组织逐渐萎缩，尤其适用于多发性肌瘤和较大肌瘤。

**4.2.2. Physiological logic of ovarian function protection**

卵巢功能的稳定性与血供密切相关。传统肌瘤剔除术需要开腹或腹腔镜切开子宫壁，可能损伤子宫动脉卵巢支，减少卵巢灌注，进而升高LH和FSH并改变E₂水平。微创和无创治疗避免了直接子宫切开，不影响子宫动脉主干或其卵巢分支。UAE在栓塞时可选择性避开卵巢血管分支，从而减少对卵巢血供的干扰。这种解剖保护机制可能解释了本研究中微创和无创治疗观察到的性别激素指标小幅波动。

**4.2.3. Clinical mechanisms of safety advantages**

传统手术的并发症主要与腹腔内操作相关，包括皮下气肿、切口愈合不良、盆腔粘连和盆腔感染等，微创和无创治疗在很大程度上避免了这些并发症。HIFU完全无创，无需穿刺或切口，避免了切口感染和盆腔粘连等手术相关并发症。MWA可在超声引导下精确穿刺，组织创伤局限于穿刺点，其热效应可封闭小血管，从而降低出血和感染风险。UAE的并发症主要与穿刺相关，如血肿和血管损伤，但发生率低。RFA若消融范围控制不当可能引起子宫穿孔等并发症，但在超声引导下可显著降低风险。

**4.3. Safety profile analysis**

微创和无创治疗是相对安全的治疗选择。在纳入研究中，不良事件主要包括疼痛（下腹痛、盆腔痛、骶尾痛）、阴道分泌物和盆腔感染。但这些不良事件也存在于传统手术治疗中，且通常发生率和严重程度更高。此外，RFA后发生一例严重并发症子宫穿孔；一例接受UAE治疗的患者出现桡动脉相关并发症（包括痉挛和狭窄）；三例接受HIFU治疗的患者出现皮肤相关损伤（包括红斑烫伤和灼痛）。MWA（SUCRA: 78.8%）和HIFU（SUCRA: 69.7%）在不良事件发生率最低方面排名前两位，优于传统手术，反映了微创和无创治疗组织创伤小、并发症少的优势。

**4.4. Study limitations**

本研究存在一定局限性。第一，为减少其他治疗措施对结果的影响，排除了涉及药物或不同微创无创治疗的联合治疗模式。第二，偏倚风险控制不足：31项纳入研究中仅1项明确实施分配隐藏，仅1项有完整研究注册记录，其余研究在随机化过程和选择性报告方面可能存在偏倚。第三，临床异质性不可避免：纳入研究中微创和无创治疗的操作参数（如HIFU功率、UAE栓塞材料）以及肌瘤基线特征（大小、位置、数量）存在差异。第四，证据确定性有限：GRADE评估显示复发计数和不良事件发生率的证据为低质量，LH、FSH和E₂的证据为极低质量。此外，部分治疗之间的直接比较研究数量较少（如RFA和UAE之间仅2项直接比较研究），可能降低了结果的精确性。第五，随访时间有限：多数研究随访期≤12个月，缺乏UF复发、卵巢功能和妊娠结局（如妊娠率、分娩并发症）的长期数据。第六，基于现有研究，无法比较不同微创无创治疗的治疗费用、住院时间、术中出血量和手术时间。此外，纳入研究主要来自三个国家（中国、德国和美国），多数来自中国，可能存在地区偏倚。

**4.5. Clinical implications and future perspectives**

基于本网络荟萃分析结果，HIFU似乎是总体最有利的治疗选择。结合不同患者的临床需求，可考虑以下个体化治疗策略：对于有生育需求的育龄期患者，可优先考虑HIFU；对于复杂情况（单发肌瘤直径>5 cm或多发性肌瘤），可考虑UAE；对于围绝经期患者，可优先考虑MWA或HIFU；对于位置较深的肌瘤（如深部肌壁间肌瘤、腹壁脂肪厚、对无创能量聚焦准确性有顾虑或担心无创治疗费用者），可考虑RFA和MWA作为替代选择。但由于本研究的局限性，这些发现需谨慎解读。未来研究应关注：开展更标准化、大样本量的RCTs并延长随访期（≥3年）；针对特定肌瘤类型和不同年龄段进行亚组分析；探索微创无创治疗与药物（如GnRH-a）的联合治疗策略；进行卫生经济学评价；纳入更广泛的地理代表性以降低地区偏倚。