《Journal of Hepatocellular Carcinoma》：Prognostic Value of the SEA Score in Double-Negative DCP/AFP Unresectable HCC with Triple Therapy
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背景与目的：经动脉化疗栓塞（TACE）、仑伐替尼和PD-1抑制剂联合（三药疗法）在不可切除肝细胞癌（uHCC）患者中显示出令人鼓舞的疗效。然而，在双阴性des-γ-羧基凝血酶原（DCP）和甲胎蛋白（AFP）的uHCC患者中，其预后价值尚不明确。为确定该治疗的最
背景与目的：经动脉化疗栓塞（TACE）、仑伐替尼和PD-1抑制剂联合（三药疗法）在不可切除肝细胞癌（uHCC）患者中显示出令人鼓舞的疗效。然而，在双阴性des-γ-羧基凝血酶原（DCP）和甲胎蛋白（AFP）的uHCC患者中，其预后价值尚不明确。为确定该治疗的最佳候选者，本研究旨在评估这一特定人群的预后，并建立一个实用的预后评分模型。方法：这项多中心回顾性研究纳入了136例接受三药疗法的双阴性DCP/AFP uHCC患者，分为训练队列（n=91）和验证队列（n=45）。研究人员通过Cox回归确定总生存期（OS）的独立预测因子，以构建评分系统。使用Kaplan-Meier曲线和受试者工作特征曲线下面积（AUC）验证模型性能。结果：在训练队列中，中位OS未达到，中位无进展生存期为18.9个月。此外，三药疗法产生了79.1%的客观缓解率和95.6%的疾病控制率。四个变量（最大肿瘤直径≥5 cm、无转化手术、存在肝外转移和年龄<55岁）是预后的独立危险因素，并用于开发SEA评分。SEA评分有效将患者分为低风险（0-3分）和高风险（4-6分）组，两队列的生存结局均有显著差异。该模型表现出稳健的区分性能，训练队列的AUC为0.80，验证队列为0.68，且优于所有单一预后因素。结论：三药疗法在双阴性DCP/AFP uHCC患者中显示出有前景的疗效和可接受的安全性。SEA评分有效分层患者结局，有助于识别三药疗法的最佳候选者，尽管在大规模临床应用前需进行前瞻性验证。
**研究背景与问题**
肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见癌症和第三大癌症死亡原因，多数患者确诊时已处于晚期，失去根治性治疗机会。传统单一疗法（如经动脉化疗栓塞（TACE）、放疗、分子靶向药物或免疫治疗）疗效有限。近年来，酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如仑伐替尼）联合免疫检查点抑制剂（ICI，如PD-1抑制剂）的双药方案虽改善预后，但仍面临肿瘤异质性、耐药和毒性增加等挑战。因此，局部治疗（TACE）与全身治疗联合的三药疗法（TACE+仑伐替尼+PD-1抑制剂）成为有前景的策略。然而，血清标志物des-γ-羧基凝血酶原（DCP）和甲胎蛋白（AFP）双阴性的HCC患者亚群，因缺乏基于生物标志物的监测和预后分层工具，其治疗选择和预后评估存在困难。现有预后模型（如TAE、CRAFITY、PPRD评分）均非针对该特定人群开发。为此，本研究旨在评估三药疗法在双阴性DCP/AFP不可切除HCC（uHCC）患者中的疗效与安全性，并构建专用预后评分模型（SEA评分）以辅助精准治疗决策。论文发表在《Journal of Hepatocellular Carcinoma》。
**主要技术方法**
研究人员开展了一项多中心回顾性研究，纳入2018年6月至2023年12月来自三家医院（训练队列：桂林医学院第一附属医院；验证队列：桂林医学院第二附属医院和福州大学附属省立医院）的136例双阴性DCP/AFP uHCC患者（训练队列91例，验证队列45例）。所有患者接受标准化TACE（使用吡柔比星、奥沙利铂和碘油，辅以明胶海绵颗粒栓塞）、仑伐替尼（按体重8 mg或12 mg每日一次）和PD-1抑制剂（卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗或帕博利珠单抗，每21天静脉给药）。治疗反应依据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）评估，安全性按NCI-CTCAE v5.0分级。通过Cox回归识别独立预后因素，构建SEA评分并验证其区分性能。
**研究结果**
（1）患者特征：训练队列中男性占92.3%，≥55岁占70.3%，乙型肝炎病毒（HBV）感染率84.6%，44%接受转化手术，47.3%存在大血管侵犯，76.9%最大肿瘤直径≥5 cm。
（2）治疗反应与安全性：训练队列客观缓解率（ORR）79.1%，疾病控制率（DCR）95.6%（完全缓解19.8%，部分缓解59.3%）。治疗相关不良事件（TRAEs）总发生率78.0%，主要为1-2级；3级TRAEs占14.3%，4级仅3.3%（手足综合征、皮疹、肝功能异常），无治疗相关死亡。
（3）生存分析：中位随访27.7个月，中位OS未达到，1年、2年、3年OS率分别为86.9%、63.3%、54.4%；中位无进展生存期（PFS）18.9个月，1年、2年、3年PFS率分别为69.6%、36.9%、33.0%。
（4）独立预后因素：多因素Cox回归显示，最大肿瘤直径≥5 cm（风险比[HR]显著）、无转化手术（HR显著）、存在肝外转移（EHM）和年龄<55岁为OS的独立危险因素。
（5）SEA评分建立与验证：基于上述四因素β系数赋分（总分0-6分），将患者分为低风险（0-3分）和高风险（4-6分）组。训练队列中，低风险组2年OS率80.9%，高风险组仅19.7%（p<0.0001）；PFS亦显著分层（2年PFS率49.9% vs 4.6%）。验证队列进一步证实：低风险组2年OS率90.0%，高风险组20.0%（p=0.0013）；2年PFS率61.8% vs 0%（p<0.0001）。
（6）模型性能：SEA评分在训练队列AUC为0.80，验证队列AUC为0.68，均优于单一预后因素。
**讨论与结论**
三药疗法在双阴性DCP/AFP uHCC患者中展现出可观的疗效和可接受的安全性，其协同机制可能源于TACE诱导肿瘤坏死并释放肿瘤相关抗原，PD-1抑制剂逆转T细胞抑制，仑伐替尼抑制血管新生并调节免疫微环境。双阴性状态本身可能预示更有利的免疫微环境（低DCP与T细胞浸润增强相关，AFP阴性与FOXM1驱动的侵袭表型缺失相关）。SEA评分为首个专门针对该人群开发的预后模型，相较现有模型（如TAE、CRAFITY、PPRD评分）更具针对性。局限性包括回顾性设计、样本量较小、PD-1抑制剂种类异质性、以HBV相关HCC为主等。研究结论：TACE联合仑伐替尼和PD-1抑制剂在双阴性DCP/AFP uHCC患者中具有良好疗效和可控安全性；研究建立的SEA评分系统经外部验证，有助于临床识别三药疗法的最佳候选者并指导个体化治疗计划；但需大规模前瞻性研究进一步验证其预后价值和临床实用性。
