早发型、中间型和晚发型结直肠癌后第二原发癌的风险因素、癌症类型及预后意义：一项中国高容量癌症中心的回顾性研究

《Journal of Investigative Surgery》：Risk Factors, Cancer Types and Prognostic Significance of Second Primary Cancer After Early-, Intermediate- and Late-Onset Colorectal Cancer: A Retrospective Study in a Chinese High-Volume Cancer Center

　　

早发型结直肠癌（EOCRC）的发病率在全球范围内呈上升趋势，结直肠癌（CRC）幸存者可能面临第二原发癌（SPC）风险升高。这项回顾性研究分析了2008年至2018年间在中国一家高容量癌症中心确诊的13,302例CRC患者，其中635例（4.77%）在CRC后发生了SPC。研究人员按CRC确诊年龄（<50岁、50–69岁和≥70岁）对患者进行分层，以识别SPC的风险因素、癌症类型及预后意义。多变量Cox分析显示，年龄较大、新辅助治疗、肿瘤部位、T分期、N分期、M分期和放疗在整个队列中与SPC独立相关。按年龄分层的分析揭示了异质性的相关因素，其中放疗是≥70岁组中唯一独立因素。在所有CRC患者及发生SPC的患者中，<50岁组和50–69岁组的五年总生存率（OS）相当，且均显著优于≥70岁组。早期（0–II期）伴SPC患者的总生存率优于无SPC患者，而晚期（III–IV期）无SPC患者的生存率更优。这些发现提示SPC发生存在年龄特异性异质性，并支持在CRC后实施个体化的监测策略。

结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤及癌症相关死亡的第二大原因。近年来，早发型结直肠癌（early-onset colorectal cancer, EOCRC，诊断年龄<50岁）的发病率在全球呈上升趋势，且其病理特征更晚期、分化更差。CRC幸存者患第二原发癌（second primary cancer, SPC）的风险较一般人群升高，但既往研究多通过标准化发病率比分析风险，缺乏对风险因素、临床病理特征及预后意义的深入探索，尤其在不同发病年龄组中的异质性尚不明确。研究人员开展此项回顾性研究，旨在分析不同年龄组（<50岁、50-69岁、≥70岁）CRC患者中SPC的病理影响因素、癌症类型分布及预后差异，为制定年龄特异性监测策略提供依据。该论文发表在《Journal of Investigative Surgery》。研究纳入了2008年至2018年于复旦大学附属肿瘤医院（FUSCC）确诊的13,302例CRC患者，其中635例（4.77%）发生SPC。按诊断年龄分为EOCRC（<50岁，20.2%）、中间型CRC（intermediate-onset CRC, IOCRC，50-69岁，61.1%）和晚发型CRC（late-onset CRC, LOCRC，≥70岁，18.7%）。主要结论包括：多变量Cox分析显示，年龄较大、新辅助治疗、肿瘤部位（左半结肠、右半结肠、全结肠较直肠风险升高）、T分期（T_3-4较T_0-2风险降低）、N分期（N₂较N₀风险降低）、M分期（M₁风险升高）及放疗与SPC独立相关；年龄分层分析中，放疗是≥70岁组唯一独立风险因素，而<50岁组中性别、肿瘤部位及癌结节为独立因素，50-69岁组中肿瘤部位、T分期、N₂分期、M₁分期及放疗为独立因素。SPC最常见部位为结直肠（21.3%）、肺（17.3%）、乳腺（8.5%）和胃（7.1%），且<50岁组结直肠SPC比例更高（29.7%）。生存分析显示，EOCRC与IOCRC组五年总生存率（overall survival, OS）相当（72.7% vs 73.1%），均显著优于LOCRC组（62.1%）；早期（0-II期）患者中伴SPC的OS优于无SPC，而晚期（III-IV期）患者中无SPC的OS优于伴SPC。这些发现揭示了SPC发生的年龄特异性异质性，并支持将EOCRC概念扩展至SPC研究，为不同年龄组CRC幸存者的个体化监测提供了指导。

研究人员从FUSCC数据库中提取2008年1月至2018年12月期间经标准根治性手术（依据CSCO临床指南）确诊的13,302例原发性CRC患者资料，包括性别、确诊年龄、新辅助治疗、化疗、放疗、肿瘤部位、分化程度、组织学类型、病理分期（UICC/AJCC TNM分期第7版）、神经侵犯、血管侵犯、癌结节、淋巴结状态及生存数据。SPC定义遵循国际癌症研究机构及国际癌症登记协会指南，按时间间隔<6个月（同步）或>6个月（异时）区分。生存数据通过病历回顾、电话随访及死亡登记链接收集。统计使用SPSS 27.0和R 3.6.3，包括t检验、卡方检验、Mann-Whitney U检验、单变量及多变量Cox比例风险回归（后向逐步似然比法）和Kaplan-Meier生存曲线比较。

**临床病理特征与SPC发生的相关性**：通过基线比较（卡方检验或t检验）发现，在<50岁和50-69岁组中，SPC发生与确诊年龄、新辅助治疗、肿瘤部位、AJCC分期、N分期、M分期、神经侵犯、血管侵犯、阳性淋巴结及癌结节显著相关（均p<0.05）；在≥70岁组中，仅放疗与SPC相关（p=0.004），化疗在各年龄组均无显著关联（p>0.05）。此外，≥70岁组中同步SPC比例显著升高（p=0.009）。

**SPC风险因素的单变量和多变量Cox分析**：单变量Cox分析表明，年龄组、新辅助治疗、肿瘤部位、N分期、神经侵犯、癌结节及放疗与SPC发生相关。多变量模型中，年龄50-69岁（HR=1.402, p=0.005）和≥70岁（HR=1.502, p=0.004）较<50岁风险升高；新辅助治疗降低风险（HR=0.537, p<0.001）；左半结肠（HR=1.584, p<0.001）、右半结肠（HR=1.915, p<0.001）和全结肠癌（HR=4.382, p=0.012）较直肠癌风险升高；T_3-4较T_0-2风险降低（HR=0.768, p=0.007）；M₁风险升高（HR=1.340, p=0.037）；放疗升高风险（HR=2.545, p<0.001）；N₂较N₀风险降低（HR=0.689, p=0.010）。按原发肿瘤部位的亚组分析显示，结肠癌中男性、T分期、N₂及放疗与SPC相关；直肠癌中年龄较大、N₁、M₁及放疗与SPC独立相关。年龄分层多变量分析中，<50岁组：男性（HR=0.671）、左半结肠（HR=2.249）、右半结肠（HR=2.158）、全结肠（HR=6.344）及癌结节（HR=0.494）为独立因素；50-69岁组：左半结肠（HR=1.466）、右半结肠（HR=2.065）、T_3-4（HR=0.779）、N₂（HR=0.591）、M₁（HR=1.445）及放疗（HR=1.876）为独立因素；≥70岁组：放疗（HR=2.655）为唯一独立因素。

**第二原发癌类型分布**：描述性分析显示，SPC最常见的部位为结直肠（21.3%）、肺（17.3%）、乳腺（8.5%）和胃（7.1%）。年龄组间分布存在显著差异：<50岁组结直肠SPC比例更高（29.7%），肺癌（7.9%）和前列腺癌（0.0%）较低；50-69岁和≥70岁组中肺癌比例逐渐升高。

**生存分析**：通过Kaplan-Meier法比较，所有CRC患者中，<50岁和50-69岁组五年OS（72.7%和73.1%）显著优于≥70岁组（62.1%，p<0.001）。在发生SPC的患者中，<50岁和50-69岁组五年OS（81.7%和80.1%）亦优于≥70岁组（70.1%，p=0.006）。按病理分期分析，早期（0-II期）患者中伴SPC的OS优于无SPC（p<0.001）；晚期（III-IV期）患者中无SPC的OS优于伴SPC（p<0.001）。在≥70岁组中，晚期患者伴SPC的OS反而更好（p=0.032），而早期患者中SPC对OS无显著影响（p=0.850）。

讨论部分总结：研究人员指出，SPC的发生和风险模式在不同发病年龄组间存在显著异质性。整体队列中，年龄较大、肿瘤部位（结肠较直肠）、T分期、N分期、M分期、新辅助治疗及放疗与SPC独立相关，但年龄分层后因素差异明显，放疗在50-69岁和≥70岁组中均为独立因素。研究发现，相较于经典EOCRC和LOCRC分类，将50-69岁患者定义为中间型CRC（IOCRC）具有合理性，因为该组与EOCRC在预后和SPC相关因素上更相似，而≥70岁组表现出独特特征，仅放疗为独立因素。放疗增加SPC风险可能与照射野内及邻近器官的致癌效应有关，但化疗未显示显著关联。肿瘤侧别方面，结肠癌较直肠癌SPC风险更高，且右侧结肠风险高于左侧，这一差异在<50岁组尤为突出。SPC谱显示结直肠仍为最常见部位，但年轻患者结直肠SPC比例更高，暗示遗传或环境因素可能更活跃。生存分析进一步证实早期患者伴SPC预后更好，晚期患者无SPC预后更好，这可能与早期患者生存期更长从而有更多机会发生SPC有关。研究存在局限性，包括单中心回顾性设计、缺乏详细治疗信息（具体方案、剂量、放疗野）、遗传综合征和生活方式数据，以及可能的检测偏倚。综合来看，SPC风险在CRC幸存者中具有年龄特异性，需实施个体化监测。

研究结论翻译：研究人员的研究将CRC患者分为早发型（EOCRC）、中间型（IOCRC）和晚发型（LOCRC）三组。SPC与临床病理特征的关联及SPC风险因素在不同年龄组间存在显著差异，预后也明显不同。这种年龄组间SPC发生的异质性支持将EOCRC概念扩展至SPC研究，并为不同年龄组CRC患者的SPC监测提供了指导。