人群基线设定下早孕期胎龄纵向参照图表——顶臀长及关联胎儿结构的第1至13周参考曲线

《The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine》：Longitudinal first-trimester reference charts for crown to rump length and related fetal structures in a Population-based setting

　　

摘要：背景：早期胎儿生长是人类发育的关键时期，对生命后期健康至关重要。目前关于早孕期胎儿及其关联结构正常与异常发育的详细认知有限。本研究旨在建立基于孕周的第1至13周早孕期胎龄推算用人群分布百分位数，以及胎儿顶臀长(crown to rump length, CRL)、卵黄囊(yolk sac)、妊娠囊(gestational sac)和羊膜囊(amniotic sac)的参照百分位数。方法：研究人员采用来自一项从孕前开始的人群队列研究中1609例已知末次月经(first day of last menstrual period, LMP)且月经周期规律孕妇的3464次超声检查数据。约于孕7、9和11周在研究专用中心行超声检查，测量顶臀长、卵黄囊及妊娠囊与羊膜囊的直径和体积。采用位置、尺度与形状广义可加模型(Generalized Additive Modeling for Location, Size and Shape, GAMLSS)估算孕周、顶臀长、卵黄囊、妊娠囊及羊膜囊的分布与参照百分位数。结果：研究人员构建了顶臀长10–70 mm对应的孕周推算分布百分位数；进而生成孕6+0至12+6周顶臀长及卵黄囊、妊娠囊、羊膜囊直径与体积的5th、10th、25th、50th、75th、90th和95th参照百分位数。长度及直径指标在此孕期内近似呈线性增长轨迹。置信区间显示百分位数在孕6+0至12+6周最可靠。结论：基于西欧高收入城市人群队列，研究人员计算出以LMP推算孕周为基础的人群分布百分位数，以及顶臀长、卵黄囊、妊娠囊和羊膜囊基于LMP孕周的参照图表，拟供临床及人群研究使用。解读这些图表时应考虑源人群特征及潜在偏倚。

论文解读：

《Longitudinal first-trimester reference charts for crown to rump length and related fetal structures in a Population-based setting》发表于《The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine》。

一、研究背景与目的

早孕期（first trimester）是人类胚胎发育的关键窗口期，顶臀长（crown to rump length, CRL）是临床推定孕周（gestational age, GA）的核心依据，但传统CRL孕周对照表源自数十年前小样本研究（如Robinson and Fleming, 1975），且假定早孕期CRL生长变异极小——这一生物学假设已被近年研究质疑。此外，卵黄囊（yolk sac）、妊娠囊（gestational sac）及羊膜囊（amniotic sac）的早期发育参数缺乏基于当代人群、大样本及先进统计建模的参照值，而这些结构异常与早期流产等不良结局相关。现有少数参照图表（如Grisolia 1993）样本量小、影像技术陈旧。因此，研究人员依托荷兰鹿特丹Generation R Next人群队列，开展此项纵向研究，旨在构建基于LMP孕周（LMP-based GA）的早孕期（6⁺⁰–12⁺⁶周）CRL、卵黄囊直径与体积、妊娠囊直径与体积、羊膜囊直径与体积的群体参照百分位数（reference centiles），并给出CRL 10–70 mm对应的孕周分布百分位数（distribution centiles），为临床早孕结构评估及流行病学研究提供更新的参考依据。

二、主要关键技术方法

研究人员从Generation R Next队列中筛选1665例单胎、存活至13周后、LMP明确且月经周期规律（24–32天）的妊娠，排除同胞重复后纳入1609例妊娠（开发组），共3464次经阴道超声测量（孕约7、9、11周）。主要测量指标包括CRL、卵黄囊最大内径及三平面体积、妊娠囊最大内径及三平面体积、羊膜囊最大内径及三平面体积。孕周以LMP结合月经周期问卷确定，按LMP确定性分为6类，开发组采用最高确定性类别（规则周期24–32天且已知平均周期）。采用位置、尺度与形状广义可加模型（Generalized Additive Models for Location, Size and Shape, GAMLSS），测试Box-Cox幂指数（BCPE）、广义BetaⅡ型（GB2）等分布，拟合各指标的LMS（Lambda-Mu-Sigma）参数随孕周或CRL的函数，计算5th、10th、25th、50th、75th、90th、95th百分位数。另用全组N=2257例妊娠（含不同周期特征）计算标准分（Z-score）验证分布。敏感性分析采用超声推定孕周重拟合附件结构参照曲线，并比较单超声与重复超声拟合差异。

三、研究结果

General descriptives（一般人口学描述）

研究人员报告开发组与全组产妇平均年龄31.5岁（SD 4.3），多数（70.8%）为欧洲裔。两组间妊娠及父母特征无显著差异，说明开发组具人群代表性。

Distribution and reference centiles（分布与参照百分位数）

CRL 10–70 mm对应LMP孕周的分布百分位数被给出，因按固定孕周采样致极端百分位数略有波动，故推荐在CRL 10–70 mm区间使用。孕6⁺⁰至12⁺⁶周CRL及各囊结构直径与体积的第5–95百分位数被构建，其中卵黄囊参数仅给出至10⁺⁶周（此后生理性退化致模型不稳）。CRL与孕周呈略上凹（加速于9周后）而非严格线性关系；各结构直径近线性增长，妊娠囊与羊膜囊体积于9周后增速加快。CRL第5与第95百分位差随孕周由6.8 mm增至22.1 mm。置信区间表明6⁺⁰–12⁺⁶周百分位数最可靠，>12⁺²周尾端重叠。敏感性分析示单超声与重复超声拟合无大异；以超声推定孕周拟合附件囊结构曲线形态相似但百分位间距更窄（因CRL与结构相关引入循环偏倚circularity bias）。

Distribution per gestational age group（各孕周组Z分数分布）

将全组2257例按LMP确定性分类计算CRL及各囊结构中位Z-score。类别1（规则24–32天已知周期，参照组）、类别3（规则21–35天未知周期均长）及ART（辅助生殖技术 assisted reproductive technology）与参照组Z-score相近。类别2（规则21–35天已知周期均长）在7周时CRL中位Z-score偏低（约?0.5至?0.8），妊娠囊及羊膜囊亦略低。类别4（不规则周期<21天或>35天）CRL及囊结构中维Z-score偏高。说明LMP不确定度影响相对生长评估，推荐使用最确切LMP类别建立参照。

四、讨论与结论总结

讨论指出：本CRL参照值略小于Robinson和Fleming旧标准（尤其<11周），与Verburg等近期荷兰人群一致，提示旧表可能低估早孕期实际孕周达数日，影响早产诊断及生长评估。CRL参照曲线属人群描述性参照值（reference centiles）而非国际生长标准（growth standards, e.g. INTERGROWTH-21^st），后者代表"最佳条件下理想生长"，前者反映特定人群实测分布含生理病理变异，二者用途不同。卵黄囊、妊娠囊及羊膜囊新参照值弥补了旧文献不足，可为早孕异常妊娠（如稽留流产预警）研究提供基准。局限性含LMP残余误分类可能、队列以西欧城市高教育人群为主限制外推、GAMLSS尾端（极端百分位数）及<6周或>13周外推需谨慎、未用IVF金标准孕周做交叉验证（样本少且IVF早期风险不同）。作者建议经其他人群验证后可用于临床筛查与研究。

结论（翻译）：研究人员构建了基于存活单胎妊娠的顶臀长、卵黄囊、妊娠囊及羊膜囊直径与体积的人群参照图表（6⁺⁰–12⁺⁶周），以及CRL 10–70 mm对应的孕周分布百分位数，可供未来临床实践与人群研究使用。其外推性可能限于西欧高收入城市人群，极端百分位数解读应谨慎。早孕期发育变异与胎儿及远期预后的关联尚需进一步研究。