《The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine》：Distinct causal associations of mitochondrial function-related proteins with eclampsia versus pre-eclampsia: a two-sample Mendelian randomization analysis
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目的 子痫（Eclampsia, E）和子痫前期（Pre-eclampsia, PE）表现出显著的病理生理差异，但导致这些差异的线粒体机制尚不清楚。该研究首次开展孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）分析，以探讨线粒体功能相关蛋
目的 子痫（Eclampsia, E）和子痫前期（Pre-eclampsia, PE）表现出显著的病理生理差异，但导致这些差异的线粒体机制尚不清楚。该研究首次开展孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）分析，以探讨线粒体功能相关蛋白对E和PE的特异性因果效应，为精准预防识别可干预靶点。方法 这项两样本孟德尔随机化研究利用了来自FinnGen R12的三个欧洲血统队列（E/PE、E和PE）。通过逆方差加权（inverse variance weighted, IVW）方法估计线粒体蛋白的因果效应，并通过敏感性分析和用于异常值去除的MR-PRESSO检验确认稳健性。对于经校正方法鉴定的线粒体基因，研究人员进一步使用独立GEO数据集进行转录组验证，以识别与E/PE相关的致病基因。结果 IVW结果揭示了E和PE的显著不同因果关联。具体来说，2,4-二烯酰辅酶A还原酶（2,4-dienoyl-CoA reductase, DECR1）与E风险增加相关（OR=1.8788，95% CI 1.0446–3.3791，p=0.0352），而丝氨酰-tRNA连接酶（Serine-tRNA ligase, SerRS）显示出对E的保护性关联（OR=0.3090，95% CI 0.1346–0.7097，p=0.0056）。对于子痫前期，过硫化物双加氧酶ETHE1（Persulfide dioxygenase ETHE1）与风险降低相关（OR=0.9341，95% CI 0.8762–0.9958，p=0.0367），而跨膜蛋白70（Transmembrane protein 70, TMEM70）与风险增加相关（OR=1.0937，95% CI 1.0023–1.1935，p=0.0442）。使用GEO数据集的外部验证显示这些基因在PE胎盘组织中的差异表达模式。结论 这项MR研究表明E和PE具有不同的线粒体通路，其中DECR1和SerRS与E相关，而ETHE1和TMEM70与PE相关。这些初步发现提示了不重叠的遗传基础，并强调这些蛋白作为潜在生物标志物以供进一步研究。关键词：子痫前期；子痫；孟德尔随机化；线粒体蛋白；DECR1；SerRS
**论文解读：线粒体功能相关蛋白与子痫及子痫前期的特异性因果关联——一项两样本孟德尔随机化研究**
**研究背景与存在问题**
妊娠期高血压疾病（Hypertensive disorders of pregnancy, HDP）是常见的妊娠并发症，其中子痫（Eclampsia, E）作为子痫前期（Pre-eclampsia, PE）的惊厥形式，严重威胁母婴生命。PE本身影响2%–8%的妊娠，每年导致至少42,000例孕产妇死亡，在低收入和中等收入国家负担尤为突出。当前预测标志物准确性不足，治疗方法仅带来有限获益，因此识别可靠的风险因素至关重要。线粒体作为真核细胞呼吸ATP的产生场所，参与关键中枢代谢通路，并与细胞内信号网络整合调控多种细胞功能。已有研究探讨线粒体功能与PE/E的潜在关系，但结果存在矛盾，可能由于残余混杂因素。例如，线粒体功能障碍可能通过血管内皮损伤参与PE发展，且存在于早发型和晚发型PE中，但关于线粒体功能与E之间的关系尚缺乏研究。线粒体功能遗传易感性对E和PE风险的潜在因果关联仍不明确。孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）利用遗传变异作为工具变量，可有效避免混杂和反向因果，适用于探索暴露与结局的因果关系。因此，研究人员开展此项研究，旨在通过MR方法揭示线粒体功能相关蛋白与E和PE的特异性因果关联，并利用胎盘表达谱数据进行组织水平验证。
**研究内容与主要结论**
该研究首次采用两样本MR设计，利用FinnGen R12中欧洲血统队列（E/PE合并组、E组和PE组）的汇总统计量，以11种线粒体功能相关蛋白的蛋白定量性状位点（pQTL）作为遗传工具，通过逆方差加权（IVW）方法估计因果效应，并通过MR-PRESSO去除异常值、敏感性分析（MR-Egger、加权中位数、加权众数）及Steiger方向性检验确保稳健性。同时，利用GEO数据库中的两个独立胎盘组织表达谱数据集（GSE75010和GSE114691）对阳性结果基因进行转录组验证。研究得出以下结论：DECR1（2,4-二烯酰辅酶A还原酶）增加子痫风险（OR=1.8788），SerRS（丝氨酰-tRNA连接酶）降低子痫风险（OR=0.3090）；ETHE1（过硫化物双加氧酶）降低子痫前期风险（OR=0.9341），TMEM70（跨膜蛋白70）增加子痫前期风险（OR=1.0937）。胎盘组织验证显示这些基因在PE病例中表达异常。该研究首次提供了线粒体蛋白对E和PE亚型特异性效应的遗传证据，并提出“二次打击”假说模型，为理解从PE向E进展的分子机制提供了新视角。
**主要关键技术方法**
1. **两样本孟德尔随机化（MR）分析**：以欧洲血统人群的pQTL汇总统计数据（来自Gilly等及IEU Open GWAS数据库）为暴露工具，选择p<5×10
-6、最小等位基因频率（MAF）>0.01、连锁不平衡（LD）剔除（R
2<0.001，窗口大小10,000 kb）后的SNP作为工具变量，F统计量均>10。主要采用IVW方法估计因果效应，并以MR-PRESSO去除异常值，通过MR-Egger、加权中位数和加权众数进行敏感性分析。结局数据来自FinnGen R12欧洲血统队列，包括E/PE合并组（ICD-10：O11、O14、O15）、E组（O15）和PE组（O14）。
2. **转录组外部验证**：从GEO数据库获取两个胎盘组织表达谱数据集GSE75010（芯片技术，80例PE患者与77例对照）和GSE114691（RNA测序），提取DECR1、SARS2（编码SerRS）、ETHE1、TMEM70的表达数据，通过Wilcoxon秩和检验评估病例与对照间的差异表达。
**研究结果**
**Selection of genetic instruments（遗传工具筛选）**：基于欧洲血统pQTL汇总统计，共识别132个SNP作为有效工具变量，所有IV的F统计量均>10，表明工具强度足够。
**Causal associations of mitochondrial proteins with eclampsia and pre-eclampsia（线粒体蛋白与子痫及子痫前期的因果关联）**：经异常值去除后，IVW结果显示四个蛋白具有显著因果关联：DECR1增加子痫风险（OR=1.8788，95%CI 1.0446–3.3791，p=0.0352）；SerRS降低子痫风险（OR=0.3090，95%CI 0.1346–0.7097，p=0.0056）；ETHE1降低子痫前期风险（OR=0.9341，95%CI 0.8762–0.9958，p=0.0367）；TMEM70增加子痫前期风险（OR=1.0937，95%CI 1.0023–1.1935，p=0.0442）。其他蛋白未发现显著关联。
**Sensitivity analyses（敏感性分析）**：Cochran’s Q检验无显著异质性，MR-Egger截距检验无水平多效性证据（所有p>0.05），Steiger方向性检验确认因果方向均从蛋白指向疾病（“TRUE”），MR-PRESSO证实无残余异常值。漏斗图对称，留一法分析显示结果不被单一SNP驱动。
**Transcriptomic validation（转录组验证）**：在GSE75010和GSE114691数据集中，DECR1、ETHE1、SARS2（编码SerRS）和TMEM70在PE胎盘组织中的表达均显著下调，与MR因果推断一致。
**讨论与结论**
讨论部分指出，这是首次应用MR方法阐明线粒体蛋白对PE和E的特异性效应，揭示了两类疾病不同的遗传结构。DECR1和SerRS与E相关，而ETHE1和TMEM70与PE相关。研究人员结合蛋白已知功能进行解释：DECR1催化多不饱和脂肪酸β-氧化，其水平升高可能反映或驱动脂质代谢改变，促进母体血管或免疫细胞中的促炎脂质物种和线粒体氧化应激，加剧内皮功能障碍和血压失调；SerRS作为丝氨酰-tRNA合成酶确保翻译保真性，其活性可能支持全身蛋白质稳态，减轻内皮或心脏组织应激诱导的蛋白错误折叠；ETHE1参与硫化氢分解代谢，可能增强全身抗氧化能力；TMEM70对ATP合酶组装至关重要，其升高可能反映代偿性上调，但持续升高可能破坏能量稳态。基于这些不同的遗传关联，研究人员提出一个潜在的“二次打击”模型：TMEM70介导的线粒体ATP合酶组装缺陷构成首次打击（能量不足），而DECR1介导的多不饱和脂肪酸代谢紊乱则作为二次打击（代谢-炎症），驱动向E进展，SerRS则可能作为保护性缓冲层。重要的是，该模型仍为假设性，需进一步研究验证。此外，研究整合了遗传因果推断与组织水平功能证据，发现DECR1的MR结果（全身性风险因子）与胎盘表达下调之间的矛盾，反映了全身性易感性与局部病理反应的差异：MR捕获母体循环中遗传变异对蛋白丰度的终身影响，而胎盘下调可能是氧化和代谢应激下的线粒体耗竭或转录抑制。SerRS同样呈现母体循环保护性而胎盘表达上调的模式，提示胎盘SerRS可能为应激响应性适应。因此，MR和胎盘表达捕捉了互补的生物学层面。研究局限性包括FinnGen中E样本量极小（N=88）、仅欧洲血统、FDR校正后所有关联未达显著性、部分暴露工具变量数有限、pQTL来源于外周血可能不同于胎盘组织、以及无法完全排除未测量的多效性。
**研究结论部分翻译**：
总之，这项孟德尔随机化研究首次提供了遗传证据，表明线粒体功能相关蛋白对子痫前期和子痫具有亚型特异性效应：TMEM70和ETHE1与子痫前期相关，而DECR1和SerRS则特异性地与子痫相关。这些发现支持一个假设性的“二次打击”模型，其中初始线粒体能量缺乏（通过TMEM70）使系统处于易感状态，继发的代谢-炎症损伤（通过DECR1）驱动疾病向严重形式进展，而SerRS可能作为保护性缓冲。重要的是，全身性MR信号与胎盘表达之间的差异表明，这些蛋白可能通过母体全身性通路而非直接胎盘作用影响疾病风险。尽管受限于样本量、血统限制以及血液来源pQTL的固有约束，该研究结果仍为未来旨在揭示妊娠期高血压疾病线粒体基础的机制研究和多组学研究产生了可检验的假说。
