术中阿片类药物需求的昼夜变异：一项前瞻性队列研究

《Journal of Pain Research》：Diurnal Variation in Intraoperative Opioid Requirements: A Prospective Cohort Study

　　

目的：昼夜节律（circadian rhythms）调节疼痛感知和药物代谢，但其对术中阿片类药物需求的影响尚不清楚。本研究探讨手术时间与术中阿片类药物使用的相关性。患者与方法：这项队列研究在中国-日本友好医院（China-Japan Friendship Hospital）招募了在全身麻醉下接受腹腔镜胆囊切除术的患者。根据手术开始时间将患者分为上午组（08:00-12:00）或下午组（14:00-18:00）。使用七氟烷维持麻醉，并通过脑电双频指数（bispectral index, BIS）监测镇静深度。使用手术体积描记指数（surgical pleth index, SPI）指导舒芬太尼滴定进行镇痛。主要结局是舒芬太尼消耗量。次要结局包括血浆舒芬太尼、皮质醇（cortisol）、促肾上腺皮质激素（ACTH）和白细胞介素-6（IL-6）浓度、术后疼痛评分、拔管时间、Aldrete评分、术后恶心呕吐（PONV）、PACU停留时间和补救镇痛。结果：共纳入45例患者，其中24例分配到上午组，21例分配到下午组。两组均实现了有效的术中镇静和镇痛，生命体征、BIS或SPI无显著差异。然而，与下午组相比，上午组需要更高的舒芬太尼总剂量（47.50 ± 12.31 vs 36.12 ± 9.98 μg, p = 0.002）和标准化单位剂量（0.52 ± 0.12 vs 0.39 ± 0.10 μg/kg/h, p < 0.001）。上午组所有时间点的皮质醇和ACTH水平均升高（均p < 0.001），而术后IL-6水平仅轻度升高（p = 0.008）。上午组在切皮后5分钟（2.75 [0.76–4.67] vs 0.83 [0.59–1.58] ng/mL, p = 0.027）和手术结束时（0.90 [0.38–1.57] vs 0.31 [0.22–0.54] ng/mL, p = 0.005）的血浆舒芬太尼浓度均较高。结论：在这组特定队列中，上午手术与更高的术中舒芬太尼需求相关。这些发现与手术时间可能对术中阿片类药物需求产生影响一致，并可能反映昼夜节律神经内分泌变异。

### 研究背景

疼痛管理是围手术期护理的核心环节，但患者对阿片类药物的需求存在显著个体差异，受年龄、体重指数（BMI）、心理状态及μ-阿片受体基因多态性等因素影响。近期研究提示，由视交叉上核（SCN）调控的昼夜节律（circadian rhythms）可能通过调节疼痛感知阈值、神经递质活性及肝脏细胞色素P450（CYP450）酶功能，影响阿片类药物的药效学和代谢。然而，现有证据多来自术后镇痛场景，而术中环境因麻醉深度、无意识伤害性处理、手术刺激、药物相互作用及器官灌注等复杂因素，与术后存在本质区别。术中阿片类药物需求是否受手术时间影响尚不清楚，且既往研究多依赖患者主观疼痛报告，在麻醉状态下难以实施。为填补这一空白，研究人员开展了一项前瞻性队列研究，利用客观伤害性监测工具——手术体积描记指数（SPI）指导镇痛，探索手术时间与术中阿片类药物需求的相关性。该研究得出明确结论：上午手术患者需要更高剂量的舒芬太尼，且与皮质醇（cortisol）和促肾上腺皮质激素（ACTH）水平的昼夜差异一致，提示昼夜节律相关的神经内分泌变异可能是潜在机制。这一发现为个体化围手术期镇痛管理提供了新的时间生物学视角。论文发表在《Journal of Pain Research》。

### 主要关键技术方法

研究人员采用前瞻性队列研究设计，样本来源于中国-日本友好医院（China-Japan Friendship Hospital）2024年8月28日至12月6日期间接受择期腹腔镜胆囊切除术的成年患者（ASA I–II级）。主要关键技术包括：（1）基于脑电双频指数（BIS）40–60维持镇静深度；（2）使用手术体积描记指数（SPI）指导舒芬太尼滴定，当SPI>50持续1分钟时给予0.1 μg/kg舒芬太尼；（3）采集三个时间点（麻醉诱导前、切皮后5分钟、手术结束时）的静脉血，检测血浆舒芬太尼、皮质醇、ACTH和白细胞介素-6（IL-6）浓度；（4）采用独立样本t检验、Mann–Whitney U检验、重复测量方差分析等统计方法比较组间差异，并运用多变量线性回归校正年龄和性别等混杂因素。

### 研究结果

**基线特征（Baseline Characteristics）**
两组患者的年龄、体重、BMI、性别比例、ASA分级、麻醉时长及手术时长均无统计学差异。术中生命体征（平均动脉压MAP、心率HR、体温）、BIS及SPI值在两组间各时间点也无显著差异，表明两组实现了同等水平的镇静和血流动力学稳定性。

**主要结局（Primary Outcome）**
上午组术中舒芬太尼总剂量显著高于下午组（47.50 ± 12.31 μg vs 36.12 ± 9.98 μg, p = 0.002），按麻醉时长和体重标准化后的单位剂量同样更高（0.52 ± 0.12 vs 0.39 ± 0.10 μg/kg/h, p < 0.001），提示上午手术需要更多阿片类药物。

**次要结局（Secondary Outcomes）**
血浆舒芬太尼浓度在切皮后5分钟和手术结束时均以上午组更高（p = 0.027和p = 0.005），与用药量增加一致。皮质醇和ACTH水平在所有三个时间点上午组均显著升高（均p < 0.001），而IL-6仅在手术结束时上午组轻度升高（44.77 ± 5.59 vs 40.32 ± 5.00 pg/mL, p = 0.008），临床意义有限。术后疼痛评分（NRS）、拔管时间、Aldrete评分、PACU停留时间及补救镇痛需求无组间差异；术后恶心呕吐（PONV）发生率在上午组略高但未达统计学意义。

**探索性亚组分析（Exploratory Subgroup Analysis）**
按性别分层后，女性患者上午组舒芬太尼总剂量和单位剂量均显著高于下午组（总剂量p = 0.003，单位剂量p = 0.010），男性患者的单位剂量差异也显著（p = 0.012），但总剂量差异边缘显著（p = 0.091）。该分析未充分检验交互效应，应视为假设生成性结果。

**多变量分析（Multivariable Analysis）**
在已校正体重和麻醉时长的基础上，线性回归模型纳入年龄和性别，结果显示两者与舒芬太尼总剂量或单位剂量均无显著相关性（均p > 0.05），进一步支持手术时间本身是独立影响因素。

### 总结讨论与结论翻译

讨论部分指出，本研究首次利用客观伤害性监测工具（SPI）证实了术中阿片类药物需求存在时间依赖性变化，上午手术所需舒芬太尼剂量更高。这一差异与皮质醇和ACTH的昼夜升高相吻合，表明神经内分泌变异（而非炎症反应）可能是主要驱动因素。尽管上午组血浆舒芬太尼浓度更高，但根据药物分布和中枢机制推测，可能因昼夜节律影响血脑屏障通透性或μ-阿片受体敏感性，导致早晨更低的药效学效应。研究局限性包括观察性设计无法排除残留混杂、单中心小样本限制普适性、未能直接测量肝酶活性或组织分布参数、未纳入夜间手术时段。未来需探究更精确的机制（如肝脏代谢、中枢受体动力学）以及临床转化策略。

**研究结论翻译**：总之，本研究表明，在选择性腹腔镜胆囊切除术患者中，术中阿片类药物需求随一天中的时间变化，上午手术的舒芬太尼需求高于下午手术。这种变化与皮质醇和ACTH水平的差异一致，可能反映了术中阿片类药物需求与昼夜节律相关的神经内分泌变异之间的可能关联。这些发现提示手术时间可作为个体化围手术期镇痛管理的潜在因素，但需要进一步研究阐明其机制和临床适用性。