综述：针对卡介苗（BCG）无应答非肌层浸润性膀胱癌的保膀胱治疗平台

《OncoTargets and Therapy》：Bladder-Preserving Platforms for BCG-Unresponsive Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer

　　

卡介苗（Bacillus Calmette Guerin, BCG）无应答的高危非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer, NMIBC）仍是临床中处理困难的情境；在此背景下，根治性膀胱切除术可提供最可靠的肿瘤学控制，但对许多患者而言并不可行或难以接受。该综述考察了当前保膀胱策略，重点关注生物学性膀胱灌注平台、装置辅助药物递送系统、系统性免疫治疗以及务实性的膀胱灌注化疗替代方案。这些方法不应被视为可简单互换。生物学平台旨在恢复或强化局部抗肿瘤免疫，而装置辅助策略则试图通过改善药物驻留时间、暴露程度或组织穿透性，克服传统膀胱灌注治疗的药代动力学限制。不同平台均已报告具有临床意义的活性，但现有证据仍受限于单臂研究设计、入组标准异质性、终点不等效以及随访成熟度不一。因此，现有数据支持扩大保膀胱治疗选择，但尚不足以建立明确的治疗等级序列。在临床实践中，疗效持久性、毒性、治疗负担、对BCG的依赖性、装置需求、可及性以及生物标志物适用性，可能与初始应答率同等重要。由此，核心挑战已不再是“是否能够保留膀胱”，而是“如何为个体患者选择、排序并整合现有方案”。未来需要更加协调一致的比较性证据、更成熟的治疗失败后数据，以及可在临床部署的生物标志物框架，以指导后续治疗分配。

Introduction

本文围绕BCG无应答高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的保膀胱治疗展开综述。文章指出，膀胱癌是全球常见恶性肿瘤之一，新诊断病例中约³/⁴属于非肌层浸润性疾病。对于高危NMIBC，尽管经尿道膀胱肿瘤切除术后联合膀胱灌注卡介苗（BCG）仍为标准保膀胱辅助治疗，但仍有相当比例患者在充分BCG暴露后出现持续性、复发性或早期复发的高级别病变。BCG无应答概念的规范化，因而为新型保膀胱治疗的临床评估提供了更统一的研究框架。文章强调，根治性膀胱切除术仍然是该人群的肿瘤学标准，但其围手术期并发症、死亡风险以及对排尿、性功能和社会心理功能的长期影响，使很多患者无法实施或不愿接受。由此，临床重点转向如何在不显著牺牲肿瘤安全性的前提下，为合适患者选择保膀胱路径。作者还指出，浆细胞样、肉瘤样、微乳头样等高危组织学变异及低分化成分，可能改变BCG失败风险与保膀胱挽救治疗的获益—风险平衡，因此应作为风险修饰因素加以解读，而非一概视作保膀胱禁忌。

Biological and Pharmacokinetic Bases of BCG Failure

该部分从生物学与药代动力学两个层面解释BCG治疗失败。文章指出，BCG的抗肿瘤效应始于其与尿路上皮的黏附和内化，继而激活先天免疫通路，并招募适应性抗肿瘤免疫。近年来受到关注的“训练性免疫”（trained immunity）提示，BCG可诱导先天免疫细胞发生表观遗传与代谢重编程，从而形成增强的继发应答状态，但其对持久肿瘤学获益的具体贡献仍未完全明确。若早期免疫步骤受损，如黏附/内化不足、先天免疫激活不足或抗原递呈效率低下，均可能导致BCG失效。另一方面，BCG失败后的肿瘤免疫逃逸并非单一机制。配对肿瘤分析显示，复发可沿至少两条轨迹发生：一类表现为HLA-I下调并伴髓系免疫抑制及上皮—间质转化（EMT）偏倚微环境；另一类则维持或上调HLA-I，并处于炎症活跃且富含免疫检查点的状态。PD-1/PD-L1轴在该情境中具有较充分支持，但PD-1阻断单药往往难以实现持久控制。除此之外，治疗前富含B细胞的微环境、肿瘤邻近三级淋巴结构、异常B细胞程序以及局部免疫耗竭信号，也与较差BCG应答相关。文章同时指出，传统膀胱灌注还受制于药物驻留时间短、排尿造成药液丢失、尿液持续稀释及尿路上皮高阻屏障等限制。由此，BCG后保膀胱治疗失败可被概括为两条非互斥轴线：其一是生物学失败，即免疫激活不足或继发免疫逃逸；其二是递送失败，即驻留时间不足、尿液稀释及跨尿路上皮穿透受限。

Biologic Intravesical Instillation Platforms

作者将生物学性膀胱灌注平台界定为：针对部分BCG治疗失败并非仅源于残余肿瘤负荷，而更与局部免疫再激活不足有关的治疗策略。尽管这类平台目标相似，但具体机制存在显著差异，包括基于基因转移的局部干扰素（IFN）递送、溶瘤病毒结合免疫刺激，以及增强残余BCG反应性的细胞因子受体激动剂等。作者据此强调，不应将其视为单一类别中的可替代药物，而应理解为同一临床场景下机制各异的免疫学保膀胱策略。

Non-Replicating Adenoviral Gene Therapy: Nadofaragene Firadenovec (Adstiladrin)

Nadofaragene firadenovec是一种非复制型腺病毒载体，携带人干扰素α-2b（IFN-α2b）基因，并在表面活性辅料Syn3增强下，经膀胱灌注实现尿路上皮细胞转导，使尿路上皮局部持续产生IFN-α2b。文章指出，该药在生物学性膀胱灌注制剂中具有较成熟的同行评议证据和长期随访数据。关键³期CS-003研究显示，合并或不合并乳头状病变的原位癌（CIS）患者在3个月内完全缓解率为53.4%，初始应答者中46%在12个月时维持完全缓解，中位应答持续时间（DOR）为9.7个月。5年随访进一步提供了较成熟结局：CIS队列60个月总生存率为76%，Ta/T1队列为86%，总体60个月无膀胱切除生存率为49%，且仅少数患者进展为肌层浸润性疾病。安全性方面，多数药物相关不良事件为1–2级，3级事件比例较低，未见4–5级药物相关不良事件。基于此，该药于2022年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于伴或不伴乳头状肿瘤的高危BCG无应答NMIBC伴CIS成人患者。文章认为，其主要局限性在于长期持久性不足，而非初始活性不够；临床上更适合作为给药频率较低、监管成熟且长期随访充分的门诊保膀胱方案，但其与化疗或免疫检查点抑制联合的价值仍待进一步明确。

Oncolytic Adenoviral Immunotherapy: Cretostimogene Grenadenorepvec (CG0070)

Cretostimogene grenadenorepvec（CG0070）是一种条件复制型5型溶瘤腺病毒，在Rb–E2F信号失调的膀胱癌细胞中优先复制，并局部表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。文章指出，与非复制型基因递送不同，该平台通过肿瘤选择性病毒复制引发细胞裂解，释放肿瘤抗原和危险相关信号，同时借助GM-CSF增强抗原递呈与后续抗肿瘤免疫，因此更适宜被界定为膀胱灌注溶瘤免疫治疗平台。现阶段，其生物学逻辑较完整，临床信号亦较积极，但单药注册数据的同行评议成熟度仍不及已获批平台。已有文献显示其耐受性总体可接受，不良事件主要为局部泌尿道症状，但²期CORE-001研究中仍报告了3级治疗相关不良事件。文章认为，该平台当前关键限制在于证据成熟度而非机制合理性；其与帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合在伴CIS的BCG无应答NMIBC中显示出较好的12个月与24个月完全缓解率，但Rb–E2F失调是否能发展为临床可用的预测性生物标志物，仍未获得证实。

IL-15 Receptor Agonist–Based BCG Potentiation: Nogapendekin Alfa Inbakicept (NAI/N-803, Anktiva) Plus BCG

Nogapendekin alfa inbakicept（NAI, N-803）是一种白细胞介素-15（IL-15）受体激动剂复合物，可激活自然杀伤（NK）细胞和CD8阳性T细胞，而对调节性T细胞刺激有限。文章强调，该方案不同于前述BCG独立型平台，其核心定位在于增强残余BCG反应性而非替代BCG。在FDA审评的伴CIS队列中，NAI联合BCG完全缓解率为62%，且完全缓解者中分别有58%和40%可维持至少12个月和24个月应答。相对地，NAI单药因疗效不足而提前停止，完全缓解率仅20%，且持久应答极少。乳头状病变单纯队列中，其12、24、36个月无病生存率分别为58.2%、52.1%和38.2%，36个月避免膀胱切除率为81.8%。总体不良事件多为1–2级，3级事件少见，无4–5级事件。作者据此认为，该平台的临床意义主要体现于NAI–BCG联合而非NAI单药，其优势在于延长既有BCG骨架的效用，但广泛推广仍依赖稳定的BCG供应。

Device-Assisted Delivery Platforms

本文认为，装置辅助递送平台并不以恢复免疫为首要目标，而是针对传统膀胱灌注给药在物理递送上的低效率问题。其临床价值取决于是否能通过延长药物暴露、稳定局部浓度或增强跨尿路上皮穿透，将药代动力学优化转化为真实抗肿瘤活性。因此，这类平台的重点不在分子新颖性本身，而在暴露强化或穿透增强能否带来具有临床意义的治疗收益。

Intravesical Gemcitabine-Releasing System: TAR-200

TAR-200是一种持续释放吉西他滨的膀胱内药物递送系统，其设计目标是延长膀胱内驻留时间并减轻传统灌注造成的浓度波动，从而在高屏障性的尿路上皮环境中优化已知细胞毒药物的局部递送。SunRISe-1 ^IIb期研究显示，在伴或不伴乳头状病变的BCG无应答CIS患者中，TAR-200单药的中心确认完全缓解率达到82.4%，中位起效时间2.8个月，中位DOR为25.8个月；在单纯乳头状病变队列中，12个月无病生存率为70.2%。作者指出，这些结果提示其具有较高临床活性，但由于研究未设置传统吉西他滨灌注对照组，持续释放递送本身的增量贡献尚无法直接量化。安全性方面，主要不良事件为下尿路症状及装置/操作相关事件，大多数为低级别。文章据此认为，TAR-200是当前最成熟的暴露工程化膀胱灌注平台之一，其重要性在于证明了熟悉的细胞毒药物在不依赖新分子靶点的前提下，通过持续局部递送也可获得可观活性和较鼓舞性的持久性；但其实际治疗定位仍受限于缺乏与常规膀胱灌注吉西他滨及其他保膀胱方案的直接比较，以及反复装置更换带来的治疗负担。

Targeted Intravesical FGFR Inhibition: TAR-210

TAR-210是一种研究中的膀胱内厄达替尼（erdafitinib）释放平台，针对存在成纤维细胞生长因子受体（FGFR）异常的NMIBC。文章指出，该平台试图将分子分层与持续膀胱内给药相结合，在局部实现FGFR抑制，并尽可能减少对全身治疗的依赖。当前FGFR定向治疗在NMIBC中的临床支持主要来自口服厄达替尼，而非TAR-210本身。因此，TAR-210目前更应被视为依赖生物标志物筛选的研究性装置辅助膀胱灌注策略，其优势在于生物学选择性，局限则包括适用人群较窄及对常规、可靠分子检测的依赖。其最终临床位置仍有赖于更成熟的同行评议疗效、持久性及比较价值数据。

Hyperthermic Intravesical Chemotherapy

温热膀胱灌注化疗（chemohyperthermia）通常将丝裂霉素C等膀胱灌注化疗与可控膀胱加热结合，以增强药物穿透与局部细胞毒作用。文章认为，该策略与TAR-200或TAR-210不同，并非通过延长暴露时间，而是在灌注过程中借助热效应强化组织渗透和药效，因此也属于药代动力学优化框架下的装置辅助平台。作者特别强调，不应将所有温热化疗系统混为一谈，因为射频诱导热化疗与循环传导式HIVEC在热源、温控、药液循环动力学、治疗程序及实际操作方面存在差异，这些差异可能影响组织穿透、耐受性与临床结局。HYMN试验显示，射频诱导温热化疗在既往接受BCG后复发患者中并未优于标准二线膀胱灌注管理，且在伴CIS疾病中结果较差。作者据此认为，该阴性结果只能说明某一特定平台在特定BCG后场景中的局限，而不能否定全部热辅助膀胱灌注化疗。总体而言，温热化疗在机制上仍可信、在临床上仍具现实意义，但其地位须在具体装置层面加以界定，现阶段更适合作为务实但尚未标准化的保膀胱策略。

Benchmarks, Pragmatic Alternatives, and Emerging Strategies

该部分将帕博利珠单抗（pembrolizumab）界定为系统性免疫治疗基准。作为人源化抗PD-1单克隆抗体，其已获批用于不适合或拒绝根治性膀胱切除的伴或不伴乳头状肿瘤的BCG无应答高危NMIBC伴CIS患者。KEYNOTE-057队列A中，3个月完全缓解率为40.6%，中位DOR为16.2个月；队列B单纯乳头状病变患者12个月无病生存率为43.5%。文章强调，由于其为全身给药，风险谱与膀胱内治疗本质不同，3–4级治疗相关不良事件比例不低，且存在甲状腺功能异常、结肠炎、肾上腺功能不全、肺炎等免疫相关毒性，因此更应视作系统性保膀胱方案，而非与膀胱局限治疗直接等量比较的对象。作者还讨论了顺序吉西他滨联合多西他赛（docetaxel）作为务实性膀胱灌注化疗优化方案，指出其主要依据回顾性多中心证据，在复发性NMIBC中显示出较为可接受的高级别无复发生存，但证据层级尚不足以凌驾于已获批方案之上，不过其低成本、可重复、全球可推广的特点，使其在当代保膀胱路径中仍具重要比较价值。此外，oportuzumab monatox、黏膜黏附纳米颗粒、温敏水凝胶、脂质体制剂及光动力治疗等仍处于较早期发展阶段，整体临床成熟度低于主要晚期生物学平台与装置辅助平台。

Clinical Interpretation Across Platforms and Implications for Treatment Selection

在临床解释层面，作者强调治疗选择应首先依据疾病表型与患者层面适宜性，而非仅依据名义应答率。关键因素包括是否伴CIS、是否为单纯乳头状病变、肿瘤负荷、切除完整性、变异组织学、不良病理特征、根治性膀胱切除适应性、患者偏好、对系统免疫毒性的耐受性、重复灌注或装置更换的依从性、BCG可获得性、FGFR改变等分子适用性，以及延迟根治治疗的潜在后果。作者指出，这些因素难以形成固定算法，但可作为将不同机制、不同负担的非等效平台与具体临床场景匹配的务实框架。

Methodological Challenges in Cross-Trial Efficacy Comparisons

文章详细讨论了跨试验疗效比较的方法学局限。当前主要获批或晚期保膀胱平台的证据大多来自单臂注册研究，缺乏随机、头对头比较，因此无法建立可辩护的疗效等级。不同研究在入组疾病表型、BCG无应答定义严格程度、终点选择、应答判定方式及随访成熟度等方面差异显著，尤其是活检要求、反应确认时间点以及局部或中心评估的差异，均可能使完全缓解率或持久性差别部分源于评估强度而非真实治疗效果。因此，作者主张跨平台数据应以描述性、情境化解读为主，而非用于机械排序。

Safety Profile Differentiation、Administration Convenience and Patient Burden、Combination Strategies: Early Evidence and Paradoxes、Toward Biomarker-Guided Treatment Selection、Global Access and Cost Considerations

文章最后几部分进一步指出，安全性差异与给药途径及装置依赖性密切相关；nadofaragene firadenovec和NAI联合BCG整体以局部毒性为主，TAR-200兼有装置/操作相关不良事件，而pembrolizumab则以系统性免疫毒性为突出特征。治疗负担方面，各平台在访视频率、维持周期及装置处理要求上差异明显，应纳入决策。联合策略的早期证据尚不一致，部分方案显示积极信号，但仍不足以证明增加PD-1阻断一定带来增益。生物标志物方面，目前尚无前瞻性验证并进入常规实践的保膀胱治疗分配标志物；FGFR₂/₃异常、Rb–E2F失调、PD-L1表达、转录组分型及尿液肿瘤DNA等虽具有潜力，但尚未形成成熟、可部署的临床框架。与此同时，经济性、地区可及性及BCG短缺等系统性问题，也会实质性影响保膀胱治疗的现实定位。总体而言，作者认为未来进展不只需要更多活性信号，更需要统一设计的比较性试验、成熟的持久性与失败后序贯数据、真实世界实施研究，以及可落地的生物标志物体系，以推动治疗选择从经验性决策走向精准分配。