《Frontiers in Psychiatry》：Systematic review of animal studies on the use of herbal medicine for attention-deficit/hyperactivity disorder
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背景：注意缺陷/多动障碍（ADHD）是一种常见的神经发育性疾病，常需使用哌甲酯等兴奋剂和阿托莫西汀等非兴奋剂进行治疗。尽管这些药物有效，但药物相关不良反应、依从性问题及症状控制不足等因素促使研究人员对替代疗法，特别是草药医学产生了浓厚兴趣。然而，现有临床前研究
背景：注意缺陷/多动障碍（ADHD）是一种常见的神经发育性疾病，常需使用哌甲酯等兴奋剂和阿托莫西汀等非兴奋剂进行治疗。尽管这些药物有效，但药物相关不良反应、依从性问题及症状控制不足等因素促使研究人员对替代疗法，特别是草药医学产生了浓厚兴趣。然而，现有临床前研究在质量和相关性方面存在差异。本系统综述旨在评估探讨草药治疗ADHD的动物研究；识别实验模型、行为学评估、安全性评价及方法学严谨性方面的局限性；并提出指导未来研究的框架。方法：遵循PRISMA 2020指南，研究人员系统检索了PubMed和Web of Science数据库，纳入1995年至2025年3月期间发表的使用动物模型干预ADHD样症状的合格研究。结果：对25项研究的分析显示，动物模型高度依赖有限范围，特别是自发高血压大鼠（48%），且88%的研究仅使用雄性动物。行为学评估主要聚焦于多动（72%），而对注意缺陷和冲动性的评估相对较少。草药干预与ADHD样行为的改善及儿茶酚胺能神经传递的调节相关，包括前额叶皮质中多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE）水平的升高。其他机制涉及神经营养信号通路[脑源性神经营养因子/酪氨酸激酶受体B（BDNF/TrkB）]的激活以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）等促炎介质的抑制。然而，80%的研究未报告安全性结局，且没有研究明确描述随机化或盲法程序，这限制了研究发现的转化相关性。尽管存在这些局限性，龙牡清心合剂（Long Mu Qing Xin mixture）、安神定志灵（An Shen Ding Zhi Ling）等多种配方显示出有前景的多靶点效应。结论：尽管草药对ADHD显示出有前景的多通路效应，但其进展仍受限于动物模型多样性不足和行为学评估范围狭窄。未来研究应优先采用多样化模型、更全面的评估方案，并实施严谨的方法学标准。
1 引言
注意缺陷/多动障碍（ADHD）是最普遍的神经发育性疾病之一，全球约8%的儿童和青少年受累，以持续性的注意缺陷、多动和冲动为核心特征，严重影响日常功能和发展。当前主要治疗选择包括药物、行为和心理社会干预，单独或联合应用。尽管哌甲酯（MPH）等兴奋剂和阿托莫西汀（ATX）等非兴奋剂在控制ADHD症状方面显示出疗效，但常与食欲抑制、睡眠障碍和焦虑增加等不良反应相关。这些局限性促使研究人员对补充和替代医学干预，特别是源自传统东亚医学体系的草药医学产生日益增长的兴趣。多项临床前研究已在ADHD动物模型中探讨草药配方的潜在疗效，报道了多动、学习和适应性行为调节的改善，但其质量、深度和转化准备程度差异显著。
2 方法
2.1 数据库和检索词
本系统综述遵循更新的系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA 2020）指南，于PubMed和Web of Science数据库中检索1995年至2025年3月期间发表的文献。
2.2 纳入标准
本综述纳入研究草药材料（单味草药和多味复方）对动物ADHD样症状治疗作用的原创研究，排除临床研究、细胞实验、综述文章及非草药干预研究。数据提取项目包括：发表年份、动物模型、草药材料、剂量、对照、行为学评估、潜在机制、不良反应。
2.3 质量评估方法
采用2010年ARRIVE指南进行质量评估，依据20项标准分为"完全充分"（2分）、"可能充分"（1分）和"明显不足"（0分）。两位研究者独立评估，第三位研究者解决分歧。
3 结果与讨论
3.1 筛选结果和质量评估
初检获得85条记录，去重后66篇进行标题和摘要筛选，最终25项研究符合纳入标准。综合分析显示，仅有少数研究系统报告不良反应；胃刺激和体重增长受损在部分研究中观察到，多数研究未报告明显毒性。ARRIVE质量评估显示：所有研究提供简明标题、摘要、明确目标和可识别实验结果；但随机化程序描述、分配隐藏、不良反应报告等方面存在明显不足。仅44%的研究提供全面程序描述，36%报告完整动物特征。 notably, 80%的研究未报告主要不良事件，提示潜在报告偏倚和阴性结果低报问题。
3.2 ADHD动物模型
模型选择是成功临床前ADHD研究的关键决定因素。25项研究中，近半数（n=12；48%）采用经典自发高血压大鼠（SHR/SHR/NCrl）模型；其余采用多巴胺转运体敲低（DAT-knockdown）小鼠、新生 habenula 毁损（NHL）大鼠等遗传或神经发育改变模型；五分之一（20%）采用环境诱导模型，包括产前酒精暴露（PAE）、丙戊酸（VPA）诱导的孤独症模型、氯化铝暴露及社交隔离（SI）等心理社会应激。
科学界共识强调模型有效性的三个维度：表观有效性（症状相似性）、结构有效性（病因相关性）和预测有效性（治疗反应性）。SHR模型对多动具有强表观有效性，但未能充分代表持续性注意缺陷和冲动性等核心特征，可能夸大治疗效果。近期龙牡清心合剂（LMQXM）研究采用SHR/NCrl大鼠，该模型通过满足三项基本验证标准成为ADHD混合型理想实验模型：表观有效性（多动 overt manifestation 及先天学习记忆显著损害）、结构有效性（前额叶皮质和纹状体中儿茶酚胺神经递质严重不足及DRD1/cAMP/PKA-CREB信号通路紊乱）、预测有效性（阳性对照MPH和LMQXM均有效缓解行为异常并逆转潜在神经病理缺陷）。值得注意的是，WKY/NCrl亚株因与SHR/NCrl遗传相似性高（76.6%）且存在固有心境和焦虑缺陷，越来越不适合作为对照；而WKY/NHsd遗传同源性较低（66.5%）且认知表型稳定，是SHR/NCrl研究的最佳对照。
DAT-knockdown小鼠模型通过破坏多巴胺信号调控的核心环节靶向ADHD核心发病机制，显示高表观有效性，但其为单基因模型，而人类ADHD是多基因、多因素疾病。NHL模型诱导的行为改变与人类ADHD症状（多动、冲动和注意缺陷）高度相似，对安非他明等标准兴奋剂反应良好，预测有效性强，但症状具有年龄依赖性，成年后多动常减轻。社交隔离模型产生环境诱导表型，表现为反应性增高和社会互动受损，可作为伴发孤独症谱系障碍（ASD）特征的神经发育障碍潜在模型，但缺乏内在遗传因素限制其应用。产前化学暴露模型展示早期神经毒性 insult 如何导致子代持续性多动和注意缺陷，其中VPA模型对模拟ADHD与ASD症状重叠特别有用，但关键转化局限性在于其实际应用。
3.3 行为学评估工具：范围与差距
对25项研究的分析揭示显著方法学偏倚：18项研究（72%）聚焦多动评估，其中旷场实验（OFT）占行为学评估的83.3%，Morris水迷宫（MWM）占40%（9项研究关注空间学习记忆）。Y迷宫、跳台实验和新物体识别实验用于评估学习记忆能力。数据表明研究对多动的过度关注，而忽视严重损害患者日常功能的核心症状——注意缺陷和冲动性，后者代表性明显不足。
这种狭窄关注将研究范围限定于纯运动功能和一般认知，而非全面评估ADHD病理生理学。此外，五选择连续反应时间任务（5-CSRTT）、延迟折扣测试、物体探索测试等认知特异性范式应用稀少，伴发情绪调节障碍评估有限，显著削弱模型表观有效性。仅仅依赖OFT中活动减少作为疗效证据，阻碍了对真正治疗获益与非特异性镇静或一般觉醒调节的区分。缺乏注意或抑制控制指标，药理学机制仍不清晰。这种有限的行为评估构成转化障碍，阻碍草药制剂的临床应用。
3.4 草药干预特征和潜在机制
25项研究中，草药复方占48%（12项），单味草药占52%（13项）。复方中甘草（6项）研究最多，其次为钩藤（5项）、当归（5项）、熟地黄和五味子（各4项）。给药途径以灌胃为主（76.0%），腹腔注射占20.0%，吸入占4.0%。给药时长方面，52.0%的研究持续1-4周，20.0%为4-8周，12.0%超过8周。
机制研究最集中于三大核心信号系统：单胺类神经递质（多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺）、神经营养信号[脑源性神经营养因子/酪氨酸激酶受体B（BDNF/TrkB）和成纤维细胞生长因子/成纤维细胞生长因子受体（FGF/FGFR）]、抗炎和氧化应激通路[丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、总抗氧化能力（TAC）]。40%的研究核心机制为神经递质系统调控，主要为多巴胺能通路（包括D1信号和多巴胺转运体功能），其次为去甲肾上腺素能和胆碱能通路（21.7%）。补骨脂提取物通过直接调控多巴胺转运体（DAT）和去甲肾上腺素转运体（NT）优化多巴胺和去甲肾上腺素水平。36%的研究强调神经营养通路[cAMP/PKA/CREB、BDNF/TrkB和FGF/FGFR]激活驱动突触可塑性和学习，梓醇和迷迭香增强BDNF及其受体TrkB表达，上调突触蛋白如突触素，驱动神经发生和突触可塑性。24%的研究报告通过抑制炎症介质[TNF-α、IL-1β和环氧合酶-2（COX-2）]和增强抗氧化能力发挥神经保护作用。钩藤碱和迷迭香提取物抑制胶质细胞过度活化，显著下调TNF-α、IL-1β和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）。
复方制剂的临床优势在于其协同"推-拉"药理学：龙牡清心合剂、安神定志灵（ASDZL）等通过cAMP/PKA-CREB和Ca
2+/钙调蛋白（CaM）/钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）信号级联恢复兴奋性D1和抑制性D2受体平衡；BDNF轴调节同时激活促生存TrkB通路并抑制拮抗性p75/c-Jun氨基末端激酶1（JNK1）/核因子κB（NF-κB）炎症通路。复方制剂还利用肠-脑轴增加外周单胺前体，优化药代动力学特征，如Z-藁本内酯增强血脑屏障通透性，甘草苷生物转化为甘草素等活性代谢物，以中等剂量实现最大治疗效益，维持系统稳态。
3.5 与标准疗法的比较研究
当前研究最普遍的局限性是缺乏与已确立药物治疗的直接比较。部分研究将草药与MPH（12项）或ATX（2项）进行比较，但常因非盲设计、不一致给药时长或不完整统计分析而受限。大多数研究缺乏随机化、剂量匹配和盲法结局评估等关键方法学保障，可能引入偏倚。由于缺乏与一线兴奋剂疗法的可靠头对头比较，当前关于草药干预的机制性和疗效性结论应视为初步和假设生成性的。
3.6 安全性评价、生长影响和伴发状况
临床前安全性评估零散且主要为定性，80%的研究未能系统记录不良事件，常仅依赖体重波动或摄食量减少等粗略观察。"金标准"生化标志物（丙氨酸氨基转移酶和肌酐）仅在单独一项研究中报告。组织病理学评估少见（仅28%研究）。药代动力学分析基本缺失，仅一项研究例外。
发育影响 poorly characterized：88%研究仅使用雄性动物，16%研究未报告动物年龄。仅少数研究报告对体重的中性影响，未研究潜在内分泌干扰或发育延迟。伴发症状（焦虑、抑郁、睡眠障碍和学习障碍）的调节作用研究严重不足，鉴于ADHD患者高共病负担，这削弱了当前文献的转化价值。
3.7 草药标准化和质量控制
仅32%（8/25）的研究执行活性成分的具体化学分析或定量。未来研究必须优先标准化提取制备方法（溶剂类型、提取比例、温度和时间），采用超高效液相色谱-质谱联用或高效液相色谱指纹图谱等先进技术建立化学特征。复方制剂不同批次间的一致性评价至关重要。
4 结论
草药治疗ADHD通过儿茶酚胺能调节和神经炎症信号抑制等多靶点机制显示治疗潜力。然而，当前临床前证据仍受限于动物模型范围狭窄、行为测试过度聚焦多动、安全性评价不足和方法学严谨性有限。龙牡清心合剂和安神定志灵等配方显示出有前景的效应，但总体证据基础仍处于初步阶段。未来研究应优先采用更多样化的ADHD模型、更广泛的注意和冲动性行为评估，并与已确立标准疗法进行直接比较。更强的标准化和系统安全性评价对于支持更可靠的临床转化至关重要。
