综述：心血管疾病中的心外膜脂肪组织：潜在治疗靶点

《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Epicardial adipose tissue in cardiovascular diseases: a potential therapeutic target

　　

心外膜脂肪组织（epicardial adipose tissue, EAT）是位于心肌与脏层心包之间的特殊脂肪沉积，因解剖位置邻近心脏、独特的分泌组特征，有别于其他内脏脂肪组织。EAT与心血管事件的相关性日益明确，正作为心血管疾病（cardiovascular diseases, CVDs）的治疗靶点被广泛研究。本综述概述EAT的解剖与生理特征，讨论用于EAT评估的不同成像技术，探讨EAT与CVDs的关联，并阐述其作为生物标志物和潜在治疗靶点的临床应用价值。

1 引言

尽管心血管疾病的预防、治疗与控制已取得显著进展，其仍是全球死亡与残疾的首要原因。吸烟、肥胖、高血压、糖尿病与血脂异常是公认的心血管危险因素，其中肥胖因显著增加心血管疾病相关死亡率，已成为全球性健康挑战。心外膜脂肪组织与心血管疾病关系的研究兴趣持续上升，推动心脏代谢研究从关注整体肥胖转向探究器官特异性脂肪沉积。EAT是位于心肌与脏层心包之间、具有多面性的特殊脂肪沉积，其解剖位置、与心脏的邻近性及独特分泌谱均区别于其他内脏脂肪组织。EAT具有双重作用：生理状态下，其代谢、产热与机械保护特性可为邻近心肌提供保护；病理状态下，其旁分泌的促炎与促纤维化细胞因子则产生有害效应。由于与心脏直接毗邻，EAT可能通过旁分泌或血管分泌方式与心肌发生交互对话。凭借独特的结构与功能特征，EAT被认为与冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）、心房颤动（atrial fibrillation, AF）及心力衰竭（heart failure, HF）等心血管疾病的发生发展相关，但具体机制仍在深入研究中。近年来，超声心动图、计算机断层扫描（computed tomography, CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）等多种无创成像技术被用于评估EAT并预测心血管风险。然而，连接EAT与心血管疾病的特异性分子通路尚未完全阐明。细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）在生理与病理过程中的作用近年受到关注，作为蛋白质、脂质与核酸的载体，EVs在细胞间通讯中发挥关键作用，可能参与动脉粥样硬化、AF与HF等疾病进展。虽然EAT的旁分泌作用在体研究难度较高，但EAT来源EVs的特征为揭示其对心血管疾病的影响提供了新视角。随着对EAT生物学认识的不断深入，EAT不仅被视为心血管疾病的潜在指标，更成为极具前景的治疗靶点。本综述系统概述EAT的解剖、生理与评估方法，重点聚焦EAT来源EVs的新兴作用，深入探讨EAT在心血管疾病中的角色，并进一步阐述其作为生物标志物与潜在治疗靶点的临床转化价值。

2 EAT概述

2.1 解剖与生理学特征

根据解剖位置差异，心脏脂肪组织可分为EAT与心包脂肪组织（pericardial adipose tissue, PAT）两个独立部分。EAT起源于脏壁中胚层，由冠状动脉分支供血，位于心肌与脏层心包之间；PAT则位于脏层心包与壁层心包之间。EAT约占心脏表面积的80%，占心脏总重量的20%。EAT是一种兼具白色脂肪组织特征与棕色、米色脂肪特性的特化脂肪沉积，直接与心肌相邻，无肌筋膜分隔，且无筋膜屏障阻隔，共享微循环系统，具备通过旁分泌机制与心肌交互的结构基础。生理状态下，EAT发挥多重心脏保护作用：具有高游离脂肪酸（free fatty acids, FFAs）释放与摄取能力，既可为邻近心肌供能，又能缓冲过量FFAs对心脏的暴露；具有类似棕色脂肪组织（brown adipose tissue, BAT）的产热特性，为心肌提供热支持；还可减轻动脉搏动与心脏收缩造成的机械形变，保护心脏与冠状动脉。此外，EAT可分泌脂联素、肾上腺髓质素等抗炎与抗动脉粥样硬化分子，发挥心脏保护作用。病理状态下，EAT功能发生转变：CAD或HF患者的EAT中脂联素表达水平较健康人群显著降低；浸润心房的功能障碍性EAT富含编码氧化磷酸化、肌肉收缩与钙信号传导相关致心律失常蛋白的基因，使其成为导管消融术后AF发生与复发的独立危险因素。

2.2 EAT评估

准确检测与量化EAT具有重要临床意义。常规成像技术的优势与局限性如下：超声心动图可评估EAT厚度，具有成本低、速度快、无辐射的优势，EAT表现为心肌与脏层心包间的无回声区，但炎症或大量堆积时可呈高回声；该技术无法量化体积，且操作者依赖性较强，存在操作间与操作内变异。心脏多层螺旋CT与MRI可精确测量EAT厚度与体积，还能通过检测深部区域性EAT提供更多功能信息；其中CT对区域性深部心外膜脂肪层（如冠状动脉周围脂肪）的体积与密度定量灵敏度与特异度优于超声心动图，基于标准非增强CT图像的全自动深度学习算法已大幅缩短EAT体积量化时间，并可提供未来不良心脏事件的预后信息，CT测量的EAT平均衰减（尤其是血管周围脂肪衰减指数）已成为冠状动脉炎症的新型成像生物标志物与心血管患者预后评估工具，但CT费用较高、流程繁琐且存在辐射暴露。心脏MRI被视为评估全身脂肪分布与内脏脂肪沉积的金标准，可便捷实现EAT的体积量化，无辐射且具有高分辨率，但成本高、耗时长。¹⁸F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（¹⁸F-FDG-PET-CT）可同时提供代谢与解剖信息，获取EAT组成的定性数据，但不具备成本效益。

3 EAT与心肌的旁分泌交互：聚焦细胞外囊泡

已有研究证实EAT参与CAD的发生发展、增加AF发病风险，并可预测HF（尤其是射血分数保留的心力衰竭，heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）患者的不良预后，但具体分子机制仍未明确，主流假说涉及炎症、氧化应激、内皮损伤、脂质堆积与纤维化。EVs由多种细胞分泌，广泛存在于血浆、唾液等几乎所有体液中，是 multicellular 生物体细胞间通讯的关键介质，可运输脂质、蛋白质、核酸等分子货物至邻近或远端细胞，参与癌症、糖尿病与心血管疾病等生理与病理过程。近年来，EAT分泌组（尤其是EAT来源EVs）在心血管疾病发病机制中的作用受到广泛关注。鉴于炎症调控、氧化还原平衡与纤维化是心血管疾病发生发展与预后的核心过程，阐明EAT来源EVs在这些过程中的作用具有重要科学价值，可为未知机制提供新见解。现有证据表明：在炎症调控方面，EAT来源的CAD患者EVs中miR-3064-5p表达升高，可通过靶向IκBα/NF-κB通路诱导炎症；AF患者EAT来源EVs中IL-6、IL-1α、TNF-α、IL-4等促炎细胞因子水平高于非AF患者。在氧化还原平衡方面，EAT分泌产物中miR-134-5p水平升高可显著提升活性氧水平，促进心肌细胞肥大与心脏成纤维细胞活化，导致不良心脏重构；同时心肌氧化应激升高可上调EAT中脂联素的抗氧化基因表达，EAT来源脂联素可抑制心肌NADPH氧化酶激活，拮抗氧化应激；EAT来源miR-92a-3p还可通过靶向Wnt5a/Rac1/NADPH氧化酶轴改善心肌氧化还原状态，与不良心血管事件风险负相关。在心脏纤维化方面，AF患者EAT来源EVs呈现独特促纤维化特征，富集骨桥蛋白、转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）等促纤维化细胞因子与蛋白质，同时miR-146b、miR-133a、miR-29a等miRNAs表达升高，与胶原合成及心房重构相关；EAT来源EVs中hsa_cirRNA_00932可影响多个心血管疾病相关基因表达，直接参与AF进展中的心脏重构；HF患者EAT分泌组中activin A水平升高，可发挥心房心肌促纤维化作用，EAT分泌的内脂素、TGF-β1、瘦素、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1）等其他脂肪因子也被证实参与心肌纤维化发病过程。

4 临床意义

大量观察性证据显示EAT是极具潜力的心血管疾病危险因素，针对EAT的药物干预可带来显著心血管获益，使其成为重要的生物标志物与治疗靶点候选。作为心血管疾病生物标志物，除反映内脏脂肪水平外，多项大型人群研究已验证EAT厚度或体积与CAD发生发展的关联及预测价值：Heinz Nixdorf Recall队列研究显示EAT体积独立于传统心血管危险因素，与致死性与非致死性冠状动脉事件相关；EAT体积增加还与高风险冠状动脉斑块存在相关；前瞻性队列研究表明EAT水平升高独立增加心血管疾病与全因死亡风险；对于造影显示冠状动脉正常的心绞痛患者，EAT厚度测量可作为预测微血管功能障碍的补充便捷诊断工具；AF消融患者中EAT体积与AF复发显著相关，EAT厚度增加可预测AF患者不良心血管事件风险；荟萃分析显示EAT增加与舒张功能障碍相关，且与HFpEF及射血分数轻度降低的心力衰竭患者的死亡率升高及新发心力衰竭相关。可溶性ST2（soluble ST2, sST2）是白细胞介素-1受体家族成员，为HF患者潜在的预后生物标志物，可独立预测全因死亡与HF再住院风险，且其水平与心血管疾病患者的EAT厚度相关，代谢改善伴随EAT减少的同时sST2浓度显著下降，提示其可作为反映治疗反应与脂肪驱动心肌应激的响应性生物标志物，联合EAT与sST2评估有望优化HF风险分层，但该联合策略仍需前瞻性干预研究验证后方可常规临床应用。作为心血管疾病治疗靶点，EAT是可调控的组织，其体积或厚度减少与心脏代谢结局改善相关，已成为新兴治疗靶点方向。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2）抑制剂、胰高血糖素样肽1受体（glucagon-like peptide 1 receptor, GLP1R）激动剂与他汀类药物等多类心脏代谢药物已被证实可减少EAT厚度或体积，且多项临床研究已验证这些药物的心血管获益，但其确切机制尚未完全阐明，EAT减少究竟是心血管获益的直接介导因素，还是代谢状态改善的伴随效应，仍需进一步明确。具体而言：SGLT2抑制剂（如达格列净、恩格列净）可显著降低EAT厚度或体积，除降糖作用外，还可能通过靶向EAT改善脂肪细胞分化、减少促炎趋化因子分泌等机制发挥心脏保护作用。GLP1R激动剂（如利拉鲁肽、司美格鲁肽）在2型糖尿病与肥胖患者中减少EAT厚度的幅度超过总体体重下降幅度，由于EAT表达GLP1R，该类药物可直接作用于EAT，通过减少脂肪生成、促进脂肪利用、诱导BAT分化、调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统等途径发挥心脏保护作用。他汀类药物可有效减少EAT含量并降低其促炎分泌谱，可能通过调节过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs）表达发挥作用，但其对EAT的影响弱于SGLT2抑制剂与GLP1R激动剂，吡格列酮（PPARγ激动剂）联合辛伐他汀可显著减少代谢综合征患者的EAT炎症。

5 结论与展望

EAT是参与心血管疾病多环节病理生理过程的特殊脂肪沉积，是可量化、可调控的心血管疾病危险因素，可为心血管风险分层提供重要信息。作为代谢活跃的器官，EAT分泌的生物活性分子可通过旁分泌方式作用于邻近心肌，其功能障碍可促进心肌炎症、氧化还原失衡与纤维化，进而影响心脏收缩功能、舒张功能与心肌重构。阐明EAT来源EVs的作用为揭示EAT促进心血管疾病发生发展的未知机制提供了新视角，也为发现潜在治疗靶点指明了方向。药物干预可调控EAT功能甚至逆转其异常，SGLT2抑制剂、GLP1R激动剂等已显示出减少EAT体积并改善心脏代谢获益的效果。当前研究仍存在局限：首先，EAT在心血管疾病中的因果角色尚未明确，其是直接因果介质、全身信号的局部放大器，还是仅作为全身心脏代谢功能障碍的标志物仍待解答，聚焦EAT来源EVs的机制研究正在推进，但仍缺乏确凿证据。其次，不同成像模态的EAT测量缺乏标准化，限制了临床研究的可比性与普适性。第三，药物干预减少EAT与临床结局改善的关联中，EAT调控究竟是获益的直接介导因素，还是整体代谢改善的反映，尚未得到证实。未来研究应优先聚焦：建立EAT量化的共识标准；通过纵向研究区分EAT变化的因果属性与反应性；表征并监测EAT分泌组（尤其EVs货物）的动态变化。这些工作对明确EAT是临床可干预的治疗靶点，还是仅为复杂预后标志物至关重要。开发专门用于恢复EAT心脏保护功能的新型疗法具有长期前景，但仍需持续深入研究。