《Frontiers in Endocrinology》：Cholesterol, high-density lipoprotein, and glucose index as a cardiometabolic marker associated with heart rate variability and 1-year cardiovascular rehospitalization in chronic coronary syndromes with comorbid anxiety: a retrospective cohort study
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背景：代谢紊乱与自主神经失衡可能与慢性冠状动脉综合征（CCS）合并焦虑患者的不良预后相关。研究人员探讨了胆固醇、高密度脂蛋白与葡萄糖（cholesterol, high-density lipoprotein, and glucose, CHG）指数与复合心率
背景：代谢紊乱与自主神经失衡可能与慢性冠状动脉综合征（CCS）合并焦虑患者的不良预后相关。研究人员探讨了胆固醇、高密度脂蛋白与葡萄糖（cholesterol, high-density lipoprotein, and glucose, CHG）指数与复合心率变异性指标（HRV_z）以及该高危人群1年心血管再住院风险之间的关联。方法：这项单中心回顾性队列研究纳入了2022年1月至2025年1月期间住院的1020例CCS合并焦虑患者。其中，571例具有可用24小时动态心电图（Holter）记录的患者被纳入探索性HRV相关分析。研究人员收集了人口统计学资料、实验室检查、Holter衍生HRV以及1年心血管再住院数据。缺失数据采用多重插补法处理。多变量线性回归和logistic回归模型结合限制性立方样条（restricted cubic splines）用于检验线性和非线性关联。结果：与最低CHG四分位数（Q1）相比，Holter亚组中最高四分位数（Q4）患者的HRV_z显著降低（β = -0.529，95% CI -0.698至-0.361；P < 0.001）。在总队列中，CHG每增加1个单位与1年心血管再住院风险升高相关（OR = 3.253，95% CI 2.292–4.617；P < 0.001），且Q4患者风险高于Q1（OR = 3.656，95% CI 2.443–5.472；P < 0.001）。在Holter亚组的探索性分析中，较高的HRV_z与较低的再住院风险相关。限制性立方样条分析提示CHG、HRV_z与再住院风险之间存在非线性关联。完全病例敏感性分析总体上支持主要发现，但HRV相关结果应谨慎解读。结论：在CCS合并焦虑患者中，升高的CHG与1年心血管再住院风险增加相关。Holter亚组的探索性分析提示较高的CHG与较低的HRV_z相关，而较低的HRV_z与较高的再住院风险相关。CHG与Holter衍生HRV_z可能为该人群的风险评估提供互补信息。
## 研究背景与问题提出
心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）仍是全球死亡和疾病负担的首要原因，其中缺血性心脏病占据相当大比例。慢性冠状动脉综合征（chronic coronary syndromes, CCS）涵盖由冠状动脉结构和/或功能慢性异常所致的一系列临床状况。近年证据表明心血管疾病与心理健康存在密切关联，焦虑、抑郁及慢性心理压力在心血管疾病患者中较为常见，并与更重的症状负担、更差的治疗依从性及更不良的临床结局相关。约20%至40%的心血管疾病患者存在临床相关焦虑症状。代谢异常同样参与冠状动脉疾病的进展，但单一代谢标志物可能不足以全面反映糖脂代谢紊乱的整体负担。胆固醇、高密度脂蛋白与葡萄糖（cholesterol, high-density lipoprotein, and glucose, CHG）指数是一种新型复合代谢标志物，整合总胆固醇（total cholesterol, TC）、空腹血糖（fasting blood glucose, FBG）和高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C），近年研究显示其与2型糖尿病、心血管疾病及死亡风险相关。然而，该指数在CCS合并焦虑患者中的临床意义尚不明确。此外，自主神经失衡可能是心理应激连接不良心血管结局的途径之一。心率变异性（heart rate variability, HRV）作为评估心脏自主神经调节的经典无创标志物，已被广泛用于心血管疾病的交感神经-迷走神经平衡及预后评估。焦虑患者HRV降低，且与不良心血管结局相关。相较于单一HRV参数，由标准化时域HRV指标衍生而来的复合指标HRV_z可能更好地反映整体自主神经功能。在CCS合并焦虑患者中，代谢异常与自主神经功能障碍可能共同参与不良预后，但同时评估这两个维度的证据有限。因此，该研究旨在探讨CHG指数与HRV_z的关联，并进一步评估两者与CCS合并焦虑患者1年心血管再住院风险的关系。
## 技术方法概述
该研究采用单中心回顾性队列设计，样本来源于江苏省中医院心血管科2022年1月至2025年1月期间住院的CCS合并焦虑患者队列（n=1020），其中571例具备完整24小时动态心电图（Holter）数据者纳入HRV相关分析。主要技术方法包括：（1）基于电子病历系统的基线数据提取，包括人口学特征、临床病史、用药情况及实验室参数；（2）CHG指数计算：ln{[TC (mg/dL) × FBG (mg/dL)]/[2 × HDL-C (mg/dL)]}，并将患者按四分位数分组；（3）复合HRV指标构建：对SDNN、SDANN、rMSSD进行自然对数转换，对pNN50采用log(1+pNN50)转换后标准化为Z评分，取均值得到HRV_z；（4）统计分析采用多重插补处理缺失数据，运用多变量线性回归、二元logistic回归及限制性立方样条分析线性与非线性关联，并进行完全病例敏感性分析验证结果稳健性。
## 研究结果
**基线特征**：共1020例患者纳入研究，按CHG四分位数各255例。女性占55%，中位年龄69岁。较高CHG四分位数患者表现为更高的空腹血糖、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）、总胆固醇、甘油三酯（triglycerides, TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）及更低的高密度脂蛋白胆固醇。1年心血管再住院率在Q1和Q2相似（约19%–18%），Q3升至33%，Q4达48%（P < 0.001）。
**Holter亚组中CHG与HRV_z的关联**：多变量线性回归显示，CHG作为连续变量时，每增加1个单位HRV_z降低0.492（95% CI -0.648至-0.336；P < 0.001）。按四分位数分析，Q4较Q1的HRV_z显著降低（β = -0.529，95% CI -0.698至-0.360；P < 0.001），而Q2、Q3与Q1无显著差异，提示可能存在非线性或阈值样关联。
**CHG与1年心血管再住院的关联**：logistic回归显示，完全调整模型中CHG每增加1个单位，再住院风险OR为3.253（95% CI 2.292–4.617；P < 0.001）。与Q1相比，Q3的OR为1.957（95% CI 1.296–2.955；P = 0.001），Q4的OR为3.656（95% CI 2.443–5.472；P < 0.001）。
**Holter亚组中HRV_z与再住院的关联**：完全调整模型中HRV_z与再住院风险呈负相关（OR = 0.706，95% CI 0.550–0.907；P = 0.007）。
**心血管再住院亚型分析**：非急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）缺血性胸痛或疑似心肌缺血是最主要亚型（219例，占再住院的72.5%）。该亚型中，CHG升高与风险增加相关（OR = 2.854，95% CI 1.919–4.283；P < 0.001），HRV_z升高与风险降低相关（OR = 0.612，95% CI 0.460–0.814；P < 0.001）。
**限制性立方样条分析**：揭示CHG与再住院风险呈非线性正相关（P-overall < 0.001，P-nonlinear < 0.001），风险随CHG升高渐增并趋于平台；CHG与HRV_z呈非线性负相关（P-overall < 0.001，P-nonlinear = 0.0222）；HRV_z与再住院风险呈非线性负相关（P-overall < 0.001，P-nonlinear = 0.0019），即低HRV_z患者风险较高，随HRV_z增加风险下降，但在较高水平时略有回升趋势。
**缺失数据与敏感性分析**：主要分析中仅体质指数（body mass index, BMI）和高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP）存在缺失，采用多重插补处理。完全病例分析结果方向一致，支持主要发现。
## 讨论与结论总结
研究人员在讨论中指出，该研究的主要发现在于：CCS合并焦虑患者中，较高CHG指数与较低HRV_z及较高1年心血管再住院风险相关，而较低HRV_z亦与较高再住院风险相关，且这些关联呈现非线性特征。CHG指数作为整合总胆固醇、空腹血糖和高密度脂蛋白胆固醇的复合代谢标志物，较单一指标更能全面反映糖脂代谢负担。其机制可能涉及高血糖与胰岛素抵抗促进慢性低度炎症、氧化应激和内皮功能障碍，血脂异常加重血管反应性异常和神经体液失调，进而导致交感神经过度激活、迷走神经张力降低及HRV下降。HRV_z作为自主神经功能的综合反映，其降低可能通过冠状动脉血流和微循环调节受损、心率血压变异性增加、心肌氧供需失衡，以及迷走神经抗炎活性减弱导致的炎症持续和斑块不稳定等途径，与不良预后相关。
此外，焦虑本身可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统，抑制迷走神经活动，并通过炎症、睡眠障碍、体力活动减少及治疗依从性下降等途径恶化心血管风险。在此背景下，CHG反映的代谢负担可能与焦虑相关的应激反应、自主神经失衡及行为危险因素共存或交互作用，共同促成再住院风险升高。限制性立方样条分析揭示的非线性关联提示，CHG较高水平和HRV_z较低水平时的风险变化更为显著，可能存在阈值效应，这对临床识别高危患者具有参考意义。
该研究发表于《Frontiers in Endocrinology》，其结论为：在该单中心回顾性队列中，升高的CHG与1年心血管再住院风险增加相关；Holter亚组的探索性分析显示较高CHG与较低HRV_z相关，而较低HRV_z与较高再住院风险相关。这些发现提示CCS合并焦虑患者中存在代谢异常、自主神经功能状态与不良预后的相互关联。作为简便的整合代谢标志物，CHG与Holter衍生HRV_z可能为该人群的风险评估提供互补信息。
