《Frontiers in Pharmacology》：Update in treatment options for congenital and immune thrombotic thrombocytopenic purpura
血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是一种血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy, TMA），其病因包括先天性ADAMTS13（A Disintegrin and Metalloprotease with ThromboSpondin-type 1 motif, member 13）缺乏导致的先天性TTP（cTTP）以及获得性（免疫性）ADAMTS13缺乏导致的免疫性TTP（iTTP）。ADAMTS13缺乏可引起播散性血小板血栓形成及器官功能障碍。cTTP的高死亡率可通过输注血浆以补充缺乏的蛋白酶来预防，或更近期通过输注重组ADAMTS13（recombinant ADAMTS13, rADAMTS13）来实现。iTTP的标准治疗包括糖皮质激素、血浆置换（plasma exchange, PLEX）以及利妥昔单抗（rituximab），可联合或不联合卡普赛珠单抗（caplacizumab）。尽管iTTP的标准治疗改善了死亡率，但难治性病例仍然存在，表明需要额外的治疗选择。本综述总结了cTTP和iTTP的新型治疗选择现状，包括额外的重组ADAMTS13产品、ADAMTS13基因疗法、浆细胞靶向治疗（硼替佐米、达雷妥尤单抗）以及新型血管性血友病因子（von Willebrand factor, vWF）活性抑制剂。
血栓性微血管病（TMA）是一组具有共同特征的异质性疾病，表现为溶血性贫血、消耗性血小板减少及器官功能障碍。血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是独特的TMA，其先天性（cTTP）和获得性（免疫性）（iTTP）两种形式均存在。两者均导致ADAMTS13（A disintegrin and metalloprotease with thrombospondin-type 1 motif, member 13）缺乏，该关键酶调节血管性血友病因子（vWF）活性。vWF由血管内皮细胞和巨核细胞合成；ADAMTS13通过蛋白水解切割超高分子量多聚体（多聚体）形式的vWF，使其成为正常大小的vWF，进而在血浆中循环并介导血小板黏附。ADAMTS13缺乏导致vWF无法被适当切割，引发不适当的血小板血栓形成及器官功能障碍。cTTP由ADAMTS13基因突变所致，而iTTP则由ADAMTS13自身抗体引起。
cTTP的标准治疗与进展
cTTP是一种常染色体隐性遗传病，全球估计患病率为每百万人口0.5–2例。该病又称为Upshaw-Schulman综合征，1960年和1978年分别在个案报告中被描述。这些儿科患者的TMA对血浆输注有反应。此后，新鲜冰冻血浆（fresh-frozen plasma, FFP）输注成为cTTP的标准治疗，患者每两周接受5–10 ml/kg FFP进行预防性治疗，急性发作时使用至少10 ml/kg剂量。10 ml/kg剂量可使血浆ADAMTS13水平升至>10%，通常足以预防疾病活动。由于患者药代动力学存在差异，建议监测ADAMTS13水平以优化FFP疗效。cTTP的某些急性发作可能需要每日FFP输注或血浆置换。
ADAMTS13基因的遗传基础于25年前被报道，其突变得到确认。ADAMTS13蛋白酶的所有结构域均被发现与疾病活动相关的突变有关，迄今已描述超过200种基因突变。重组ADAMTS13（apadamtase alfa, rADAMTS13）于2023年获美国食品药品监督管理局批准用于治疗cTTP。2024年报道了比较FFP与rADAMTS13的关键性临床试验。在该项纳入48例患者的研究中，rADAMTS13组未发生急性TTP事件，而FFP组发生1例。rADAMTS13组的治疗相关不良事件发生率为9%，FFP组为48%。rADAMTS13组无患者因不良事件导致药物中断或停用，而FFP组有8例患者出现此类情况。该试验中rADAMTS13的安全性和疗效优势促使国际血栓与止血学会在其最新更新治疗指南中推荐rADAMTS13优于FFP用于治疗cTTP。cTTP预防性使用rADAMTS13的推荐剂量为40单位/kg静脉输注，每两周一次。
cTTP的替代治疗方案包括中等纯度凝血因子VIII–vWF浓缩物（亦含有ADAMTS13活性），以及其他血库制品如全血、冷沉淀和冷上清。这些替代产品存在输血反应、潜在病原体传播及疗效多变等缺点；目前首选的cTTP治疗为rADAMTS13，或rADAMTS13不可用时采用FFP输注。rADAMTS13使用存在潜在免疫原性，但临床试验中未报告中和抗体。
cTTP的新型治疗方法
多种cTTP靶向治疗选择正在研究中，但迄今尚未在cTTP患者中开展试验。这些方法包括：将ADAMTS13装载于血小板后输注给患者、向患者输注mRNA编码的ADAMTS13，以及ADAMTS13基因疗法。其中，血小板递送ADAMTS13似乎拥有最多的临床前数据。
iTTP的标准治疗与进展
iTTP的年发病率估计为每百万人口2–6例，患病率为每百万人口13例，女性多于男性。与iTTP相关的疾病包括自身免疫性疾病、人类免疫缺陷病毒感染及妊娠。iTTP患者通常ADAMTS13活性水平<正常值的10%，且存在ADAMTS13抗体（抑制剂）。识别ADAMTS13抑制剂对确诊iTTP和排除cTTP至关重要。部分iTTP患者抑制剂检测结果为阴性，其抗体增加ADAMTS13清除但可能无法被标准检测发现。一项研究发现，在初始抑制剂结果为阴性的iTTP患者队列中，21%随后被检出可检测的抗ADAMTS13抗体。
血浆置换联合大剂量糖皮质激素长期被认为是iTTP的标准治疗，该交换 procedure 清除ADAMTS13抗体，同时血浆输注补充缺乏的蛋白酶。2020年和2025年ISTH指南推荐对iTTP治疗给予PLEX和糖皮质激素"强推荐"，而对利妥昔单抗和卡普赛珠单抗给予"条件性推荐"。"强推荐"指有可信研究支持、不太可能再需要额外研究，且大多数临床医师会遵循该推荐；"条件性推荐"指得到大多数临床医师和患者支持但非全部，且额外未来研究可能会加强该推荐。
这5年期间，大量证据不断积累支持后两种治疗的使用，但缺乏具有令人信服数据的随机对照试验使利妥昔单抗和卡普赛珠单抗获得"强推荐"。iTTP中仅有的随机临床试验为卡普赛珠单抗的TITAN和HERCULES试验。
利妥昔单抗治疗iTTP的疗效首次由Zheng等于2003年报道，随后在系统综述和荟萃分析中得到评估，该分析纳入9项队列研究比较利妥昔单抗与常规治疗iTTP患者的结局。利妥昔单抗组复发率为16%，对照组为33%（p=0.02）；利妥昔单抗组死亡率为3%，对照组为11%（p=0.03）。该荟萃分析的局限性包括缺乏利妥昔单抗的随机对照试验、可能存在患者选择偏倚及发表偏倚。尽管存在这些局限性，美国血栓性微血管病联盟iTTP登记处将利妥昔单抗的使用描述为"随时间稳步增加"，因为研究显示iTTP复发率降低且死亡率改善。
利妥昔单抗作为iTTP一线治疗在欧洲非常普遍；Coppo等报告称，在其iTTP患者研究中，所有患者均接受了早期利妥昔单抗。iTTP中利妥昔单抗的典型剂量方案为375 mg/m
2静脉输注，每周1次，共4周。
卡普赛珠单抗是获批用于iTTP治疗的最新药物；它是一种靶向vWF A1结构域的纳米抗体，抑制vWF与血小板的相互作用。这打断了作为TTP病理生理基础的血小板血栓形成。卡普赛珠单抗相对于其他iTTP治疗具有治疗优势，因为它立即抑制血小板血栓形成，而PLEX和免疫抑制需要数天至数周才能达到这一效果，且对部分患者PLEX和免疫抑制无效。
两项随机对照试验证明了卡普赛珠单抗在iTTP治疗中的临床获益。2016年发表的TITAN研究报告，卡普赛珠单抗治疗组血小板计数正常化更快（p=0.005），iTTP恶化较少（3例 vs. 11例），患者死亡数较少（0例 vs. 2例）。后两个试验终点未达到统计学显著性，但趋势有利于卡普赛珠单抗。卡普赛珠单抗组出血不良事件更多。
随后发表的大型HERCULES试验于2019年证实了卡普赛珠单抗的临床获益。卡普赛珠单抗组血小板计数正常化时间显著更短。预设的TTP相关死亡、TTP复发或主要血栓事件复合终点，在卡普赛珠单抗治疗组发生9例，安慰剂组36例（p<0.001）。难治性TTP在卡普赛珠单抗治疗组无发生，对照组3例。试验中最常见的不良事件为皮肤黏膜出血，发生于65%的卡普赛珠单抗治疗患者 vs. 48%的安慰剂患者。
FDA推荐的卡普赛珠单抗剂量为立即11 mg静脉给药，随后11 mg皮下注射每日1次（PLEX后），直至ADAMTS13活性水平改善至>10–20%。建议每日11 mg皮下注射最多30天（如需要），对于持续性疾病建议额外28天治疗。卡普赛珠单抗最近获FDA批准用于12岁及以上iTTP患者。
卡普赛珠单抗作为iTTP治疗存在争议，因为它是昂贵的药物，其使用与出血风险（获得性血管性血友病）相关，且关键临床试验数据未明确显示死亡率优势。另一方面，卡普赛珠单抗使用与更快的血小板计数恢复、更少的PLEX次数以及恶化和难治性疾病发生率降低相关；所有这些事件都可能缩短住院时间并降低总体成本。该药物的成本问题和出血风险可能通过隔日给药方案得到缓解。Kuhne等描述了卡普赛珠单抗的隔日给药方案，该方案在保持药物疗效的同时降低成本和潜在出血风险。尽管存在这些担忧且ISTH指南缺乏"强"推荐，卡普赛珠单抗正越来越多地用于治疗iTTP。
iTTP的研究性治疗方法
与cTTP的新型治疗大多尚未开始临床试验不同，众多iTTP的研究性治疗方法正迅速涌现。比较两种治疗方法的随机试验尚未进行，将这些初步结果外推至一般iTTP人群需谨慎。
无PLEX的糖皮质激素、利妥昔单抗和卡普赛珠单抗一线治疗
iTTP治疗中PLEX的缺点，联合糖皮质激素、利妥昔单抗和卡普赛珠单抗改善患者结局，导致从治疗方案中省略PLEX的试验。这种治疗方法正越来越多地被研究，尤其在欧洲。2024年发表的一项研究和2025年ISTH会议上的报告均报道了该方案的前景数据。2024年的发表比较了接受标准PLEX治疗iTTP患者队列与接受糖皮质激素、利妥昔单抗和卡普赛珠单抗（无PLEX）治疗队列的结局。两组在血小板反应、恶化或iTTP相关死亡方面无显著差异。2025年ISTH摘要总结了欧洲MAYARI试验的结果；46例iTTP患者接受糖皮质激素、利妥昔单抗和卡普赛珠单抗（无PLEX）治疗，95%的患者获得缓解，5%的患者需要PLEX。然而，该试验排除了严重神经或心脏疾病患者。这一有前景的一线治疗方法仍为研究性，需要包括重症iTTP患者在内的额外研究。
两项近期报告支持卡普赛珠单抗在iTTP治疗中的早期使用。Capla 1,000+项目比较了1,015例接受PLEX、糖皮质激素±利妥昔单抗和卡普赛珠单抗治疗的iTTP患者 vs. 510例历史对照组（接受PLEX和糖皮质激素±利妥昔单抗治疗）。卡普赛珠单抗组的生存率统计学显著更高。卡普赛珠单抗组还需要更少的PLEX次数，恶化率和难治率更低。卡普赛珠单抗组的主要出血率为2.4%。
近期会议摘要总结了关于卡普赛珠单抗治疗iTTP疗效和安全性的文献回顾和荟萃分析。这些作者检索文献寻找比较卡普赛珠单抗加标准治疗（standard of care, SOC）-PLEX、免疫抑制 vs. 单独SOC的研究。共确定6项研究，包括2,054例患者（1,295例接受卡普赛珠单抗加SOC vs. 759例接受SOC）。卡普赛珠单抗治疗显著降低全因死亡率、难治率和恶化率。与卡普赛珠单抗相关的大多数出血事件为皮肤黏膜出血且可管理。
治疗升级的时机
决定何时升级治疗取决于iTTP的初始治疗方式。如果使用标准治疗，且患者在5次PLEX后持续溶血（乳酸脱氢酶>正常上限的1.5倍）且血小板计数<50×10
9/L，应考虑治疗升级，包括加用利妥昔单抗±卡普赛珠单抗。
如果使用研究性方案治疗iTTP，且5天后溶血参数无改善、血小板仍<50×10
9/L，应开始PLEX。
如果任一治疗臂的患者在先前糖皮质激素、PLEX、利妥昔单抗和卡普赛珠单抗治疗后仍持续难治性疾病，应考虑使用替代抗CD20抗体或浆细胞靶向治疗。
替代抗CD20单克隆抗体治疗
利妥昔单抗的使用与不良事件相关，尤其是输注相关事件，因为它是鼠源产品。此外，10%–15%的利妥昔单抗治疗iTTP患者治疗失败，表现为未能实现血小板计数恢复或未能根除ADAMTS13抑制性自身抗体。奥法木单抗（ofatumumab）和奥妥珠单抗（obinutuzumab）相对于利妥昔单抗具有优势，因为它们是人源化或全人源抗CD20单克隆抗体，免疫原性较低。尽管目前数据有限，但奥法木单抗和奥妥珠单抗在难治性iTTP中已报告有前景的结果。英国一项纳入15例接受其中一种抗体治疗患者的登记处报告，完全缓解率为92%。另一项60例难治性iTTP患者的报告发现，ADAMTS13活性恢复的反应率为85%。既往利妥昔单抗治疗难治的亚组患者反应率为77%。两项研究的不良事件率均较低。
浆细胞靶向治疗
iTTP患者可能尽管接受利妥昔单抗或其他抗CD20治疗的B细胞耗竭仍持续存在疾病，导致研究调查浆细胞靶向治疗如硼替佐米（蛋白酶体抑制剂）或达雷妥尤单抗（抗CD38单克隆抗体）在难治性iTTP中的应用。在一项24例患者的病例报告和病例研究文献回顾中，硼替佐米的反应率为77%；在一项回顾性、观察性、多中心研究中，反应率为59%。后者报告轻至中度不良事件率为47%。
接受达雷妥尤单抗治疗的难治性iTTP患者较少。一项2例患者的研究发现，达雷妥尤单抗快速实现了两例患者的长期缓解。2025年一项难治性iTTP管理综述确定了共11例利妥昔单抗失败后接受达雷妥尤单抗的已发表iTTP患者；11例患者中的9例实现了ADAMTS13反应。不良事件率较低。
rADAMTS13在iTTP中的应用
迄今，2例病例报告描述了rADAMTS13在iTTP患者中的使用。Bendapudi等治疗了一例难治性iTTP患者，rADAMTS13导致快速改善。该患者有高滴度抑制剂水平，但高剂量rADAMTS13（80单位/kg每日两次）中和了抑制剂并恢复了充分的ADAMTS13活性。第二例病例报告成功在1例iTTP复发妊娠患者中使用rADAMTS13；单次剂量50单位/kg。一项2b期随机临床试验（NCT05714969）正在招募患者以进一步评估rADAMTS13在iTTP中的疗效。
ADAMTS13 muteins已被提议作为iTTP的潜在新型治疗。Jian等开发了一种功能获得性rADAMTS13变体，对iTTP抑制剂具有抗性。某些muteins能否避免被iTTP抑制剂谱中和蛋白酶活性而不诱导抗药物抗体尚不清楚。ADAMTS13 muteins的开发仍处于临床前研究阶段。
N-乙酰半胱氨酸（NAC）
NAC减少蛋白质（包括vWF）中的二硫键；这减小了多聚体大小并降低了血小板血栓形成的潜力。一项12例iTTP患者（2例难治性iTTP）的病例系列在PLEX和糖皮质激素±利妥昔单抗之外接受NAC（150 mg/kg/天）治疗。未报告不良事件，所有患者均完全缓解。
ARC1779
ARC1779是一种靶向vWF A1结构域的修饰DNA/RNA适配体，其活性类似于卡普赛珠单抗。然而，它在cTTP和iTTP患者中的使用仅限于少数病例报告。
Anfibatide
Anfibatide是一种血小板糖蛋白（glycoprotein, GP）Ib拮抗剂，源自蛇毒；它阻断GPIb-vWF相互作用。然而，迄今仅报告了一项临床研究；健康志愿者中的1期试验证明了其作用机制和安全性。
展望
cTTP
rADAMTS13是cTTP的标准治疗推荐产品，如无法获得重组产品，FFP为可接受选择。cTTP的研究性治疗处于早期开发阶段，近期不太可能进展到临床试验。
iTTP
与cTTP相反，iTTP的新治疗选择开发取得了实质性进展。iTTP治疗算法总结了标准治疗方法和研究性方法。"前沿"研究方案是初始用糖皮质激素、卡普赛珠单抗和利妥昔单抗治疗患者，不进行PLEX，将PLEX保留给少数对初始治疗无反应的患者。当前治疗降低iTTP复发和死亡率；现在越来越关注预防iTTP幸存者中看到的长期发病率和并发症。
即使达到临床缓解，患者仍面临神经认知问题、心血管并发症和过早死亡的风险。在2018年关于俄克拉荷马TTP登记处77例TTP幸存者的报告中，21%在预期死亡年龄之前死亡。iTTP的神经认知并发症正越来越多地被认识，包括缺血性卒中和抑郁。
这些长期并发症的发病机制可能与播散性血小板血栓形成有关。一项报告中，40%缓解期iTTP患者在脑部MRI上显示血管缺血性改变，提示无症状脑梗死；一项前瞻性研究报告50%缓解期iTTP患者有与认知障碍相关的缺血性梗死脑部MRI发现。
近期一项前瞻性研究在1年期间随访了22例iTTP幸存者，监测脑部MRI、CT灌注研究、血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）评估和认知测试。基线时82%的患者有异常脑部MRI，所有患者均有BBB完整性受损。1年期间，BBB功能改善（但未达正常），系列MRI显示脑体积减少，弥散成像显示白质完整性下降。这些结果表明，脑损伤和认知功能障碍在iTTP早期发生，且即使在缓解后仍进展。
这些观察提示，在iTTP患者中快速早期预防血小板血栓形成不仅对预防疾病死亡率有益，而且对预防iTTP的长期发病率也有益。这些数据支持以下概念：早期使用快速抑制血小板血栓形成的治疗将优于效果较差、可能需要更长时间才能达到疗效的治疗。目前，仅两种获批的iTTP治疗能够实现这一目标——卡普赛珠单抗和rADAMTS13。卡普赛珠单抗通过快速抑制vWF与其血小板受体的结合来实现这一目标，而rADAMTS13输注中和抑制剂，且在大剂量时替代缺乏的蛋白酶以恢复正常的vWF处理并防止进一步的血小板血栓形成。卡普赛珠单抗已获批用于iTTP，rADAMTS13目前正在iTTP治疗中研究。
虽然获批用于iTTP患者最长2个月，但卡普赛珠单抗已在1例难治性iTTP患者中使用长达6个月，在防止血小板血栓形成所致器官损伤的同时使血小板计数正常化。因此，卡普赛珠单抗可被视为难治性iTTP患者的"挽救治疗"。rADAMTS13也可能是iTTP中有效的挽救治疗，但其在iTTP中的疗效和安全性仍在研究中。
难治性iTTP定义为：患者接受至少5次PLEX后，血小板计数<50×10
9/L且持续溶血（乳酸脱氢酶水平>正常上限的1.5倍）。难治性iTTP的基础是对标准免疫抑制无反应的持续性抗ADAMTS13自身抗体产生。IgG亚类也影响治疗反应。iTTP初次发作期间IgG1占主导；然而，复发时IgG4占主导。IgG4抗体更有效力，可能逃避某些免疫清除机制。此外，抵抗利妥昔单抗免疫抑制的长寿浆细胞持续分泌ADAMTS13自身抗体。
如表所示，iTTP治疗中使用卡普赛珠单抗31天的成本与使用高剂量rADAMTS13 7天的成本相当。rADAMTS13在iTTP中的最佳剂量和治疗持续时间尚未确定。
距离Eli Moschcowitz医生报告首例公认的TTP已超过100年。该患者为16岁女孩，患有cTTP或iTTP，出现进行性神经功能损害并死亡。Moschcowitz医生在论文讨论中得出结论，死亡"由某种具有凝集和溶血特性的强效毒素引起"。我们现在理解，Moschcowitz医生所指的强效毒素是超大型vWF多聚体，在缺乏ADAMTS13处理的情况下导致广泛的血小板血栓形成、血小板减少、溶血和器官功能障碍。我们现在对cTTP和iTTP均有有效治疗，总结如下。
cTTP
cTTP标准治疗的指南推荐已被广泛接受；如可获得，rADAMTS13为首选，FFP为可接受选择。cTTP的其他治疗选择在可预见的未来不太可能获得。
iTTP
相比之下，iTTP的指南推荐存在争议，一线卡普赛珠单抗、糖皮质激素和利妥昔单抗的研究性使用日益增加，省略PLEX。目前不确定是否会有随机试验比较PLEX、糖皮质激素和利妥昔单抗（±卡普赛珠单抗）vs. 卡普赛珠单抗、糖皮质激素和利妥昔单抗。
虽然iTTP结局持续改善，但患者和临床医师对TTP长期并发症的认识日益增加，将可能导致卡普赛珠单抗或其他能够快速抑制血小板血栓形成的治疗的早期使用扩大。卡普赛珠单抗的潜在竞争者之一是rADAMTS13，其优势在于不增加出血风险。然而，如果rADAMTS13在iTTP中的临床试验表明需要非常大剂量的药物才能诱导缓解，那么在iTTP中使用rADAMTS13可能成本过高。例如，Bendapudi等的病例报告使用了80单位/kg rADAMTS13每日两次，共53剂。按照表中所列价格，治疗70 kg患者该时程的rADAMTS13成本将超过120万美元。
iTTP是一种昂贵且负担沉重的疾病。PLEX劳动密集且并非广泛可得。有效的治疗药物如利妥昔单抗、卡普赛珠单抗以及可能的rADAMTS13价格昂贵。质疑更新的治疗选择（一线利妥昔单抗和卡普赛珠单抗）是否具有成本效益且必要用于治疗iTTP是合理的。
新兴证据表明，在患者管理早期采用这些治疗确实可能具有临床效用。早期治疗抑制血小板血栓形成并预防长期神经认知发病率和心血管并发症的优势前文已讨论。iTTP卡普赛珠单抗治疗的荟萃分析发现，卡普赛珠单抗不仅改善生存，还缩短住院时间和减少PLEX次数。
正式的成本效益分析对于支持卡普赛珠单抗（和一线利妥昔单抗）的成本效益是必要的，但患者生存和其他结局改善的初始数据支持这些药物早期用于治疗iTTP。一种具有成本效益的策略可能是使用卡普赛珠单抗（联合糖皮质激素和利妥昔单抗）作为常规一线治疗，如患者发生出血，则用rADAMTS13替代卡普赛珠单抗。如果rADAMTS13的临床试验表明较低剂量和较短治疗持续时间对iTTP有效，则rADAMTS13的早期常规使用可能成为标准治疗。
