综述：ELANE的多维度信号传导：从先天性造血功能衰竭到免疫微环境相互作用及针对性干预

《Cell Communication and Signaling》：The multidimensional signaling of ELANE: from congenital hematopoietic failure to immune microenvironment crosstalk and targeted interventions

　　

摘要

中性粒细胞弹性蛋白酶基因（ELANE）的突变长期以来被视为严重先天性中性粒细胞减少症（SCN）和周期性中性粒细胞减少症（CyN）的主要遗传病因，这类疾病的特点是粒细胞过早成熟停滞，并且容易发生危及生命的感染。然而，最近的高通量转录组学、多组学以及功能研究揭示了中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）具有颠覆性的多重作用，其作用范围远不止骨髓功能衰竭领域。作为一种高度活跃的丝氨酸蛋白酶，NE在调节新发现的多种调控性细胞死亡方式（RCD），如焦亡、铁死亡和NETosis方面起着核心作用，同时还在调控肿瘤免疫微环境（TIME）中发挥关键作用。在骨髓内，突变的NE会引发强烈的蛋白毒性应激、活性氧（ROS）积累，以及一种独特的促凋亡机制“聚集吞噬”（即对错误折叠的蛋白质聚集体进行选择性自噬降解），从而导致粒细胞集落刺激因子（G-CSF）抵抗，并促使细胞向急性髓系白血病（AML）方向克隆进化。在细胞外，通过中性粒细胞外陷阱（NETs）释放出的NE则是一把双刃剑：它具备通过切割CD95死亡结构域并与组蛋白H1异构体相互作用来选择性消灭基因多样的癌细胞的能力，但同时也会通过重新编程巨噬细胞的极化状态，导致免疫抑制、化疗耐药以及脓毒症中的全身炎症反应综合征（SIRS）。本综述系统地总结了NE的复杂分子机制，强调了造血功能衰竭、炎症性细胞死亡途径与肿瘤免疫学之间的深刻关联。此外，本文还探讨了这些发现的转化应用潜力，介绍了包括基于CRISPR/Cas9的精确碱基编辑、双重核酸酶启动子靶向治疗以及选择性别构小分子抑制剂在内的前沿治疗策略，旨在弥合从实验室到临床应用之间的关键差距。