Elizabeth Chen当选美国国家科学院（U.S. National Academy of Sciences）院士——表彰其在细胞-细胞融合（cell-cell fusion）机制研究方面的贡献

《Skeletal Muscle》：Elizabeth Chen is elected to the U.S. National Academy of Sciences

　　

2026年4月28日，《Skeletal Muscle》期刊编委Elizabeth Chen当选为美国国家科学院院士，以表彰其关于细胞-细胞融合（cell-cell fusion）机制的研究工作。Elizabeth Chen出生于中国吉林，本科后赴美于加州大学洛杉矶分校（UCLA）攻读研究生，两年后转学至斯坦福大学，在Bruce Baker指导下以果蝇（Drosophila）成虫盘（imaginal discs）图式形成为课题完成博士学位。博士后阶段加入德克萨斯大学西南医学中心（UT Southwestern Medical Center, UTSW）Eric Olson实验室，在此期间以果蝇胚胎体壁肌发育为模式系统启动成肌细胞（myoblast）融合研究。在Olson实验室中，Elizabeth Chen建立了正向诱变筛选（forward mutagenesis screen）以鉴定参与胚胎成肌细胞融合的基因，发现约十二个相关位点，为其后续在成肌细胞融合及广义细胞-细胞融合分子与细胞生物学领域的深入探索奠定基础。2004年她于约翰斯·霍普金斯大学医学院（Johns Hopkins University School of Medicine）分子生物学与遗传学系建立独立实验室并晋升教授，2016年回到UTSW任分子生物学与细胞生物学教授。研究人员长期聚焦于细胞-细胞融合过程，采用严谨且富有创造性的实验手段。本文概述促成其获此殊荣的代表性研究成果。

论文解读：《Skeletal Muscle》——Elizabeth Chen当选美国国家科学院院士及其在成肌细胞融合与融合突触（fusogenic synapse）形成机制领域的代表性工作述评

一、研究背景与意义

骨骼肌发育、胎盘形成、受精及免疫细胞功能等多种生理过程均依赖细胞-细胞融合（cell-cell fusion），其中骨骼肌形成依赖于成肌细胞（myoblast）的反复融合。果蝇（Drosophila melanogaster）胚胎体壁肌发育过程中，肌创始细胞（muscle founder cell）确定肌纤维身份，融合胜任成肌细胞（fusion-competent myoblast, FCM）与之融合并不断并入初生肌纤维。早在1990年代，小GTP酶Rac1被暗示参与果蝇成肌细胞融合，但因Rac1兼具肌动蛋白（actin） cytoskeleton调控外的多种功能，肌动蛋白动态变化在融合中的确切角色长期未明。此前领域尚未明确融合位点的亚细胞结构是否具有细胞类型特异性，也缺乏细胞间不对称相互作用驱动膜融合的完整模型。为解析成肌细胞融合的分子细胞生物学机制，Elizabeth Chen研究团队自博士后阶段起，通过正向遗传筛选、活细胞成像、生物化学与生物物理手段，系统阐明FCM中分枝状肌动蛋白聚合驱动侵入性突起（invasive protrusions/podosome-like structures）、创始细胞Myosin II（MyoII）依赖性机械感受响应、融合突触（fusogenic synapse）概念及融合蛋白（fusogen）协同作用机制，并在斑马鱼与小鼠中验证保守性，最终在S2细胞中重构细胞融合过程。

二、主要关键技术方法

研究人员主要采用以下关键技术方法：（1）以果蝇（Drosophila melanogaster）胚胎为在 vivo模型，开展正向诱变筛选（forward mutagenesis screen）鉴定成肌细胞融合缺陷突变位点；（2）利用果蝇S2非融合细胞系进行细胞融合重构（reconstitution of cell-cell fusion），分别引入actin-based invasive protrusions形成元件与fusogen（Eff-1）；（3）结合激光共聚焦显微镜及活细胞成像观察F-actin焦点（actin foci）、侵入性突起及融合突触（fusogenic synapse）形成；（4）应用基因敲低/过表达、免疫荧光染色检测WIP、Dynamin、SCAR/WAVE、Arp2/3复合物、Myosin II（MyoII）等分子定位与功能；（5）在斑马鱼（zebrafish）与小鼠（mouse）模型中验证fusogenic synapse结构的保守性；（6）采用生物物理与数学建模分析actin超束（super-bundles）机械强度及机械张力对膜融合的影响。

三、研究结果

In the Drosophila embryo, two types of myoblasts contribute to muscle formation: muscle founder cells that seed the formation of distinct muscle fibers and fusion-competent myoblasts (FCMs) that fuse with founder cells and with nascent myofibers produced by initial rounds of fusion

研究人员回顾果蝇胚胎中存在muscle founder cells与FCMs两类成肌细胞，并指出以往研究表明Rac1参与成肌细胞融合。通过对2007年前后多项研究（含Chen实验室）成果的整合指出，多个专门调控actin cytoskeleton的因子是FCM融合位点致密actin foci形成及融合所必需的。关键发现是：actin foci只出现在FCMs而非founder cells，这种不对称性（asymmetry）是理解后续融合机制的基础。

Strikingly, Elizabeth demonstrated that FCMs utilize the branched actin polymerization machinery to generate finger-like invasive protrusions that extend into the body of the founder cell

Chen实验室发现FCM借助branched actin polymerization machinery（SCAR/WAVE及Arp2/3复合物参与）产生指状侵入性突起伸入founder cell胞体；而founder cell并非被动，FCM突起诱导founder cell产生Myosin II（MyoII）依赖的机械感受响应，引发皮层张力（cortical tension）及结构抗性，为突起提供反向推力，从而使两细胞膜超越黏附分子介导距离而接近并促进融合孔（fusion pore）形成。该FCM与founder cell间的非对称相互作用区域被Elizabeth Chen命名为融合突触（fusogenic synapse）。研究人员进一步证实斑马鱼与小鼠成肌细胞融合过程中也存在类似fusogenic synapse结构。融合突触处膜合并由fusogen（专门驱动膜靠近并合并的蛋白）介导：线虫（C. elegans）fusogen为Eff-1，脊椎动物关键成肌细胞fusogen为Myomaker与Myomixer/Myomerger/Minion，果蝇成肌细胞fusogen尚待鉴定。利用果蝇非融合S2细胞系，Chen团队证明同时提供（1）actin-based invasive protrusions形成要素及（2）fusogen（Eff-1）可重构细胞-细胞融合，二者缺一不可，突起是fusogen跨两细胞膜发挥作用的前提。

In addition to identifying, and placing into a logical order, a network of actin regulatory proteins in myoblast fusion, Elizabeth has illuminated the biochemical functions of many of these proteins in ways that make sense of their action in fusing and non-fusing cells

除上述网络解析外，Chen实验室揭示大型GTP酶Dynamin具多纤丝actin束合（actin-bundling）活性，可形成螺旋结构以在侵入性突起中产生机械刚性actin super-bundles；并证明WIP（Drosophila中对应solitary基因产物，WASP-interacting protein）本身也是actin-bundling protein，参与侵入性突起稳定。

四、讨论与结论总结（翻译浓缩）

Elizabeth Chen综合运用遗传学、细胞生物学、生物化学、生物物理及数学建模，阐明F-actin cytoskeleton动态调控是细胞-细胞融合（成肌细胞融合、受精、骨重塑、免疫应答及胎盘形成等过程中的关键步骤）的核心。其主要科学贡献包括：（1）通过正向遗传筛选鉴定多个果蝇成肌细胞融合必需基因位点；（2）发现FCM特异的致密actin foci及由branched actin polymerization驱动的侵入性podosome样突起；（3）提出并命名fusogenic synapse概念，阐明FCM侵入性突起与founder cell MyoII依赖性机械感受间的非对称相互作用驱动膜靠近与融合孔形成；（4）证实fusogenic synapse在斑马鱼与小鼠中保守存在；（5）在S2细胞中重构融合过程，证明actin-based invasive protrusions与fusogen（Eff-1）协同是细胞融合充要条件；（6）解析Dynamin与WIP的actin-bundling功能及调控网络。除卓越科研成果外，Elizabeth Chen积极参与细胞生物学社群服务，现任美国细胞生物学学会（American Society for Cell Biology, ASCB）候任主席（President-elect）。其当选美国国家科学院院士是对她在细胞-细胞融合机制研究领域开创性与系统性贡献的高度认可。