综述：结直肠癌中代谢性细胞死亡通路的相互作用：对精准治疗的启示

《Apoptosis》：Crosstalk of metabolic cell death pathways in colorectal cancer: implications for precision therapy

　　

摘要

结直肠癌仍是全球癌症相关死亡的主要原因之一，而治疗耐药性则是限制患者预后的关键瓶颈。因此，有必要探索超越传统凋亡机制的新干预策略。通过针对肿瘤细胞的代谢弱点，利用代谢调控的细胞死亡方式（尤其是铁死亡和铜死亡）为克服癌症药物耐药性提供了新的思路。本文全面概述了结直肠癌中的铁死亡和铜死亡现象，重点探讨了二者之间的相互作用、治疗策略以及临床转化面临的障碍。此外，还介绍了包括二硫键死亡在内的新兴研究方向，不过目前针对结直肠癌的相关证据仍较为初步。铁死亡的特征是GPX4和FSP1抗氧化系统失衡以及脂质过氧化积累，而铜死亡则是由FDX1介导的线粒体蛋白脂酰化聚集所驱动。这两种死亡方式通过SLC7A11和FDX1等关键分子形成复杂的相互调控网络：SLC7A11在铁死亡中起保护作用，但在葡萄糖缺乏条件下则会引发二硫键死亡，体现了“保护到致死”的治疗转变模式。肿瘤微环境中的免疫细胞和肠道微生物群会双向调节这些细胞死亡途径的易感性。目前的治疗策略主要着眼于诱导铁死亡和铜死亡，所用方法包括天然产物（如acevaltrate、chagosendine C）以及多功能纳米平台，这些方法在临床前模型中展现了协同的抗结直肠癌效果，并具有与免疫疗法联合使用的潜力。然而，在临床应用方面仍存在诸多障碍：缺乏特异性生物标志物，结直肠癌分子分型的异质性较为模糊，转移性肿瘤的代谢死亡与无细胞死亡抗性之间的相互作用机制尚不清楚，而且关于铜/铁转运蛋白的长期数据也缺乏。本综述旨在总结结直肠癌中铁死亡和铜死亡的调控机制及其功能相互作用，深入分析其临床转化的瓶颈，并提出多途径协同干预策略以及基于生物标志物的精准分层方法，期望通过基础性的临床研究为将代谢细胞死亡理论转化为临床结直肠癌治疗方法提供可行的路径。