基于新辅助内分泌治疗(neoadjuvant endocrine therapy, NET)反应及多基因检测(Oncotype DX? Recurrence Score?, RS)结果预测雌激素受体(estrogen receptor, ER)阳性、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)阴性绝经后早期乳腺癌患者预后的NEOS试验(TransNEOS)发现

《Breast Cancer》：Prognosis of ER-positive, HER2-negative postmenopausal early breast cancer patients based on response to neoadjuvant endocrine therapy and multigene assay results: findings from the NEOS trial

　　

背景：研究人员此前报道了NEOS试验(phase 3)入组患者的TransNEOS研究中21基因Oncotype DX?检测结果，但检测结果与长期预后的关联尚不清楚。方法：TransNEOS登记的296例患者中，226例纳入本研究。多基因检测结果按复发评分(Recurrence Score?, RS)分为三组：RS低<11，RS中11–25，RS高>25。采用Kaplan–Meier法评估不同治疗组及新辅助内分泌治疗(neoadjuvant endocrine treatment, NET)临床反应下RS结果与远处无病生存(distant disease-free survival, DDFS)及总生存(overall survival, OS)的关联。结果：NET临床疗效判定为完全缓解(complete response, CR)4例(1.8%)、部分缓解(partial response, PR)113例(50%)、疾病稳定(stable disease, SD)109例(48.2%)。RS低及中危组，单纯内分泌治疗(endocrine therapy, ET)与化疗联合内分泌治疗(chemoendocrine therapy, CT＋ET)组的DDFS及OS无统计学差异。RS高危组，ET组OS显著低于CT＋ET组(p＝0.037)。RS高危且达CR＋PR者，CT＋ET与单纯ET组OS无显著差异(p＝0.25)，但事件发生数有限，检验效能不足。结论：绝经后激素受体(hormone receptor, HR)阳性、HER2阴性乳腺癌患者化疗必要性可进一步参考Oncotype DX检测结果与NET反应综合判断。

NEOS试验(TransNEOS研究)：基于Oncotype DX?复发评分与新辅助内分泌治疗反应预测绝经后ER⁺/HER2^-早期乳腺癌预后的探索性分析

研究背景与目的

激素受体(hormone receptor, HR)阳性［即雌激素受体(estrogen receptor, ER)阳性］、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)阴性乳腺癌占新发病例70%以上。目前术后化疗(chemotherapy, CT)决策依据肿瘤大小、淋巴结状况及21基因Oncotype DX?复发评分(Recurrence Score?, RS)——RS≤25的绝经后患者通常无需辅助化疗。新辅助内分泌治疗(neoadjuvant endocrine therapy, NET)可用于评估肿瘤生物学反应性，但其单独能否预测化疗获益尚缺乏证据，且Oncotype DX结果与NET反应结合对长期预后（远处无病生存distant disease-free survival, DDFS；总生存overall survival, OS）的影响不明。为此，研究人员利用III期NEOS试验中TransNEOS子研究的标本与随访数据，分析RS分组及NET临床反应与长期预后的关系，探讨二者联用指导化疗豁免的价值。本文发表于《Breast Cancer》。

主要研究方法

研究纳入日本25家中心NEOS试验中符合条件者：绝经后女性、T1c–T2（最大径≥2 cm）、临床淋巴结阴性、ER⁺/HER2^-浸润性乳腺癌，接受24–28周新辅助来曲唑(letrozole)。基线空心针穿刺标本送中心实验室行Oncotype DX检测（RS分层：低危＜11，中危11–25，高危＞25）。NET临床反应按实体瘤疗效标准评价——完全缓解(complete response, CR)：原发灶完全消失；部分缓解(partial response, PR)：缩小≥30%；疾病稳定(stable disease, SD)：缩小＜30%至增大＜20%。主要终点DDFS定义为随机化起至远处器官（骨/肝/肺/脑）复发或任何原因死亡的时间；OS定义为入组至任何原因死亡时间。采用Kaplan–Meier法绘制生存曲线，log-rank检验比较，Cox比例风险模型估算风险比(hazard ratio, HR)及95%置信区间(confidence interval, CI)；探索性分析按RS分组及NET反应（CR＋PR vs SD）分层比较单纯内分泌治疗(endocrine therapy, ET)与化疗联合内分泌治疗(chemoendocrine therapy, CT＋ET)的预后差异。中位随访7.8年。最终分析队列N=226例（RS低27.4%、中54.9%、高17.7%）。

研究结果

· Results（结果—患者特征与总体预后）

226例中位年龄63岁，平均肿瘤径26.6 mm，多数核分级1级。NET反应：CR 4例(1.8%)、PR 113例(50%)、SD 109例(48.2%)。RS低及中危组无论ET或CT＋ET，DDFS及OS均无显著差异（p＞0.05），提示此两组加化疗无额外生存获益。RS高危组中，单纯ET组早期远处复发及死亡更多，OS显著差于CT＋ET组（p＝0.037）；DDFS组间差异未达显著（HR 0.63, p＝0.53）。

· Results（结果—按NET反应分层分析）

RS低及中危组内，不论NET反应为CR＋PR或SD，CT＋ET与单纯ET的DDFS及OS均无显著差异。RS高危且获得CR＋PR者对NET有反应者，CT＋ET与ET的DDFS（p＝0.91）及OS（p＝0.25）亦无显著差异；而RS高危且NET反应为SD（内分泌治疗无缩瘤）者，单纯ET组早期远处复发多于CT＋ET组（p＝0.32），OS呈更差趋势（p＝0.0582），提示此类患者可能从辅助化疗中获益。

讨论与结论翻译

讨论指出，本研究采用TAILORx试验标准截断值（＜11 / 11–25 / ＞25），RS分布与既往一致。RS低及中危无论NET反应如何，加化疗无益，符合TAILORx及RxPONDER结论。RS高危整体需化疗，但其中对NET有反应（CR＋PR）亚组事件少未能定论，未来需更大样本验证。研究局限性包括TransNEOS分析人群较小（N=226）、终点事件少导致检验效能不足、未检测NET第2周Ki67变化。此为首次整合多基因检测与NET反应评估长期预后的探索。

结论：绝经后HR⁺、HER2^-乳腺癌患者的化疗必要性，可进一步通过联合Oncotype DX检测RS结果与NET治疗反应来综合判断。