BRD4对PIM1的调控揭示了急性巨核细胞白血病中的新治疗靶点

《Cancer Cell International》：BRD4 regulation of PIM1 identifies a novel therapeutic vulnerability in acute megakaryoblastic leukemia

　　

摘要

背景

急性巨核细胞白血病（AMKL）是急性髓系白血病（AML）中一种罕见但侵袭性强的亚型，目前其治疗选择十分有限。鉴于超级增强子（SEs）在调控致癌转录程序中的作用日益重要，我们研究了BRD4——这种能够识别SE相关染色质的关键蛋白——作为AMKL的治疗靶点，同时试图找出对AMKL细胞存活至关重要的、受SE调控的基因。

方法

我们通过GNE-987对BRD4进行基因抑制和药物降解处理，以此评估其对AMKL细胞增殖和凋亡的影响。同时运用整合多组学分析方法，包括H3K27ac ChIP-seq、RNA-seq以及BRD4 CUT&TAG检测，来识别AMKL中的SE相关致癌基因。此外还在体外和体内对PIM1的基因缺失进行功能验证，以明确其在AMKL细胞存活及白血病负荷中的作用。

结果

与其他AML亚型相比，AMKL中的BRD4表达水平显著升高。通过GNE-987对BRD4进行基因抑制或药物降解处理，可有效抑制AMKL细胞的增殖并诱导其凋亡，这进一步证实了BRD4在AMKL发病机制中的关键作用。通过结合H3K27ac ChIP-seq、RNA-seq和BRD4 CUT&TAG的整合多组学分析，我们发现PIM1是AMKL中直接由BRD4调控的重要SE相关致癌基因。更重要的是，与其他AML亚型相比，PIM1在AMKL中的必要性显著更高。功能验证结果显示，PIM1的基因缺失会严重损害AMKL细胞的体外存活能力，并降低体内的白血病负荷。

结论

我们的研究阐明了BRD4-PIM1轴是驱动AMKL发病的关键机制，BRD4通过SE介导的转录调控维持着高水平的PIM1表达。这些发现为在AMKL的精准治疗中针对BRD4或PIM1提供依据。