利用肿瘤动态特征来识别影响肿瘤进展和治疗反应的突变，从而实现精准肿瘤学治疗

《Genome Medicine》：Leveraging tumor dynamics to discover mutations influencing progression and treatment response for precision oncology

　　

摘要

背景

当前精准肿瘤学研究以无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）作为关键评估指标。这与临床中用于指导癌症治疗的次要指标——肿瘤大小对治疗的动态变化——形成了鲜明对比。尽管PFS和OS具有实际意义、易于解读且便于收集，但我们推测，揭示体细胞突变与肿瘤大小动态之间的关联，有助于发现能够影响治疗反应的遗传因素，为未来的临床研究提供假设，同时进一步加深我们对肿瘤生物学的理解。

方法

我们提出了一种新的统计框架——基于Andersen-Gill模型的肿瘤动态分析（AG-TD），用于建模复发性结果，并将其应用于丹娜-法伯癌症研究所收治的约17,000份非小细胞肺癌患者的影像学报告数据。该方法能够在考虑生物标志物与治疗相互作用的时间依赖性、患者死亡率以及失访情况的前提下，对复发性结果进行建模。

结果

我们发现了27种会导致对常见治疗产生不同反应的体细胞突变，这些突变既可能带来保护作用，也可能产生有害影响。其中，MYBL1和GATA3基因的缺失在外部EGFR-TKI药物敏感性检测中得到了独立验证，达到了Bonferroni校正后的显著性水平。此外，我们还发现了13种与整个治疗过程中疾病进展速度和治疗反应差异相关的体细胞突变，其中9种无法通过传统的OS或PFS模型检测出来。我们进一步在仅由晚期（3期和4期）患者组成的同质亚组中验证了这些结果的稳定性。

结论

总体而言，我们证明了在癌症遗传学研究中运用纵向数据可以补充传统的基于生存期的分析方法，有助于系统地识别出潜在的基因-治疗相互作用，为后续验证提供依据。