缺氧及乳酸代谢相关基因COL5A3通过DDR1/FAK/PI3K/AKT通路促进三阴性乳腺癌进展

《Biology Direct》：Hypoxia and lactate metabolism-related gene COL5A3 promotes triple negative breast cancer progression via DDR1/FAK/PI3K/AKT pathway

　　

摘要

背景

三阴性乳腺癌是一种恶性程度极高的癌症亚型，其特点是缺乏激素受体和特定的分子靶点，这使得治疗方案十分有限，复发率较高，临床预后较差。癌细胞中的瓦博格效应会形成一种缺氧、葡萄糖含量低且乳酸水平高的肿瘤微环境，这种现象会严重促进化疗耐药性、免疫逃逸以及远处转移。然而，缺氧及乳酸代谢相关基因在三阴性乳腺癌中的预后意义仍不明确，因此亟需更准确的预测模型。

方法

研究从在线数据库中获取了三阴性乳腺癌患者的临床信息及基因表达谱。通过LASSO分析和多变量Cox回归分析建立了与缺氧及乳酸代谢相关的预测模型，随后利用Kaplan-Meier曲线、接收者操作特征曲线以及诺模图进一步验证了该模型的预后价值。同时通过基因集富集分析来评估相关通路及分子功能，还通过对肿瘤突变、微卫星不稳定性、基于RNA表达的干性评分、免疫浸润情况以及药物敏感性等方面的分析来寻找潜在的治疗靶点。单细胞转录组数据则通过Seurat软件进行处理和质量控制，再利用Monocle2、CellChat以及ssGSEA分析来探讨COL5A3与恶性表型及肿瘤微环境之间的关系。此外还进行了一系列体外实验，以研究核心基因COL5A3的生物学功能。

结果

研究确定了COL5A3、LRRC8D、IGFL1、SEPTIN3和PEG10这五个基因，可用于构建与缺氧及乳酸代谢相关的风险评分系统。根据该评分将三阴性乳腺癌患者分为高风险组和低风险组，两组患者在生存情况、肿瘤突变、免疫浸润程度以及药物敏感性方面存在显著差异。所建立的预测模型具有很强的预测能力，其接收者操作特征曲线在365天、1085天和1825天时的曲线下面积分别达到了0.82、0.86和0.90。单细胞分析显示，COL5A3的高表达与更高的增殖能力、药物耐药性以及干性特征相关。此外COL5A3还参与调节三阴性乳腺癌细胞与肿瘤微环境中其他细胞之间的相互作用。体外研究表明，COL5A3可通过三阴性乳腺癌细胞中的DDR1/FAK/PI3K/AKT通路促进肿瘤的增殖、迁移、侵袭以及药物耐药性的产生。OF-1最初被认定为可能对三阴性乳腺癌具有治疗作用的候选化合物。

结论

一种与缺氧及乳酸代谢相关的新型基因特征可用于三阴性乳腺癌患者的预后预测，而核心基因COL5A3则通过DDR1/FAK/PI3K/AKT通路推动三阴性乳腺癌的进展。未来需要进一步研究这些基因在三阴性乳腺癌中的生物学作用，从而优化治疗方案。