ALDH1L2可抑制铁死亡相关反应，并降低肾细胞癌类器官对舒尼替尼的敏感性

《Biology Direct》：ALDH1L2 suppresses ferroptosis-associated responses and reduces sunitinib sensitivity in renal cell carcinoma organoids

　　

摘要

背景

舒尼替尼是治疗肾细胞癌的重要药物，但患者对舒尼替尼的反应不佳仍限制了其临床疗效。本研究探讨了肾细胞癌中舒尼替尼敏感性降低的机制，并试图寻找提升舒尼替尼治疗效果的策略。

方法

首先构建并分析了肾细胞癌类器官，通过转录组分析筛选出对舒尼替尼有反应的基因。同时利用公共数据集和临床肾细胞癌样本来评估ALDH1L2的临床意义。在肾细胞癌类器官中分别进行ALDH1L2过表达和敲低实验，观察其对舒尼替尼敏感性及铁死亡相关变化的影响。此外还利用类器官衍生的异种移植模型进行体内验证，通过分子对接、细胞毒性检测、CETSA、SPR以及功能实验等方法筛选和验证针对ALDH1L2的候选化合物。

结果

舒尼替尼能够抑制肾细胞癌类器官的生长，其IC50值约为8?μM。转录组分析显示，舒尼替尼处理后ALDH1L2的表达水平上升。临床研究表明，ALDH1L2在肾细胞癌组织中高表达，且与较差的生存率和疾病晚期进展相关。在肾细胞癌类器官中，ALDH1L2过表达会减弱舒尼替尼引发的活性氧积累以及铁死亡相关变化，这一现象可通过GPX4、SLC7A11、GSH/GSSG、NADP⁺/NADPH、Fe²⁺和MDA等指标的变化体现出来。相反，ALDH1L2敲低则会加剧这些变化，提高肾细胞癌类器官对舒尼替尼的敏感性。在类器官衍生的异种移植模型中，ALDH1L2过表达会降低舒尼替尼的抗肿瘤效果，同时减少肿瘤内的活性氧积累。Erastin能够抵消ALDH1L2过表达带来的保护作用。研究还发现Hederacolchiside A1（HA-1）是一种可靶向ALDH1L2的候选化合物，它能够降低ALDH1L2蛋白的浓度，改变其热稳定性，增强舒尼替尼的抑制作用，同时消除ALDH1L2在肾细胞癌类器官中导致的舒尼替尼耐受现象。

结论

这些研究结果表明，ALDH1L2通过减弱与铁死亡相关的反应，导致了肾细胞癌类器官对舒尼替尼的敏感性降低。HA-1可通过靶向ALDH1L2来提升肾细胞癌类器官对舒尼替尼的反应，这一发现为进一步评估这种联合治疗策略提供了依据。