ABCG2功能缺陷对绝经前与绝经后女性高尿酸血症进展的影响

《Human Cell》：Effects of ABCG2 dysfunction on hyperuricemia progression in premenopausal and postmenopausal women

　　

摘要：血清尿酸（serum uric acid，SUA）水平受环境与遗传因素影响，如性别及ABCG2基因变异。其与月经状态的关联尚不清楚，研究人员据此开展本研究，评估以ABCG2功能缺陷变异体为标志的月经状态相关ABCG2功能对SUA水平的影响。本研究纳入9244名日本受试者，含4466名女性和4778名男性。研究人员基于ABCG2功能、体重指数（body mass index，BMI）、饮酒量、年龄及女性月经状态（绝经前/后），评估各因素对SUA的效应量及对高尿酸血症进展的人群归因分数（population attributable fraction，PAF）。结果显示，从SUA升高角度看，25%的ABCG2功能缺陷等效于BMI增加1.67 kg/m2、乙醇摄入量增加154.2 g/周、年龄增长18.6岁，女性中绝经致SUA升高等效于42.7%。在受检女性样本中，ABCG2功能缺陷导致高尿酸血症的PAF（32.8%）高于超重/肥胖（19.5%）和衰老（28.7%），绝经状态的PAF最高（63.0%）。绝经前女性ABCG2功能缺陷的PAF为45.8%，显著高于绝经后的29.6%。尽管绝经前女性高尿酸血症患病率总体低于绝经后，但携带ABCG2功能缺陷变异体的绝经前女性SUA升幅及PAF均高于绝经后女性。结果表明基因检测可能有助于高尿酸血症的预防与治疗，尤其对绝经前SUA偏高者具个体及群体层面价值。

论文解读：《Effects of ABCG2 dysfunction on hyperuricemia progression in premenopausal and postmenopausal women》发表于《Human Cell》

一、研究背景与目的

高尿酸血症（hyperuricemia）虽多见于男性，但女性绝经后血清尿酸（serum uric acid，SUA）及痛风患病率显著上升，且女性高SUA还与总死亡风险增加及不良妊娠结局（如子痫前期、体外受精妊娠失败）相关。已知环境因素（肥胖、饮酒、高嘌呤饮食）及遗传因素——尤其是ATP结合盒转运蛋白G2（ATP-binding cassette transporter G2，ABCG2）常见功能缺陷多态性Q126X（rs72552713）和Q141K（rs2231142）——可影响SUA。ABCG2编码肾小管和小肠上皮细胞的尿酸外排转运蛋白，其缺陷会减少尿酸排泄。然而ABCG2功能缺陷对不同月经状态女性SUA及高尿酸血症的影响尚未明确。为此，研究人员以日本成年人群为对象，比较ABCG2功能缺陷与环境危险因素在绝经前、绝经后女性中对SUA水平升高及高尿酸血症进展的独立影响。

二、主要关键技术方法

研究采用日本多机构协作队列研究（Japan Multi-Institutional Collaborative Cohort Study，J-MICC Study）静冈及大名古屋地区招募的9244名35–69岁日本体检人群（女性4466人，男性4778人）。排除使用影响性激素药物者、双侧卵巢/子宫切除者及痛风/高尿酸血症治疗史者。绝经定义为停经≥1年。提取外周血基因组DNA，TaqMan法分型ABCG2基因rs72552713（Q126X）和rs2231142（Q141K），按功能缺失等位基因组合将ABCG2功能分为完全功能、3/4功能（轻度缺陷）、1/2功能（中度缺陷）及≤1/4功能（重度缺陷）。SUA用多重线性回归分析，高尿酸血症定义为SUA＞7.0 mg/dL（部分分析用＞6.0 mg/dL），计算各危险因素的相对危险度（risk ratio，RR）及人群归因分数（population attributable fraction，PAF），PAF 95%置信区间用Bootstrap法（10000次重抽样）估计。

三、研究结果

Effects of menstrual status and sex on elevated SUA levels（月经状态及性别对SUA升高的影响）

绝经后女性平均SUA（4.60 mg/dL）显著高于绝经前女性（4.11 mg/dL，p＜0.0001），男性平均SUA为6.05 mg/dL。按ABCG2功能分层后，无论绝经前后，SUA随ABCG2功能缺陷程度加重而显著升高（p＜0.0001），且同功能水平下绝经后SUA高于绝经前。

Effect of each risk factor on elevated SUA levels（各危险因素对SUA升高的效应）

多元回归显示，整体女性中ABCG2功能（每降低25%功能缺陷使SUA↑0.148 mg/dL）、BMI（每单位↑0.0886 mg/dL）、饮酒量（每周每克纯乙醇↑9.57×10?? mg/dL）、年龄（每年↑7.93×10?3 mg/dL）及绝经状态（绝经vs未绝经↑0.346 mg/dL）均为SUA正向影响因素。分层分析：绝经前女性ABCG2功能每降25%使SUA↑0.163 mg/dL；绝经后为↑0.132 mg/dL。男性中各因素亦显著，唯年龄为负向影响。

Effect of each risk factor corresponding to ABCG2 dysfunction（各危险因素相对于ABCG2功能缺陷的等效影响）

25% ABCG2功能缺陷使SUA升高等效于：整体女性BMI↑1.67 kg/m2、饮酒↑154.2 g/周、年龄↑18.6岁或绝经影响之42.7%；绝经前等效于BMI↑2.03 kg/m2、饮酒↑226.1 g/周或年龄↑14.2岁；绝经后等效于BMI↑1.35 kg/m2、饮酒↑97.8 g/周或年龄↑23.0岁。绝经前所有因素之回归系数比（β_ABCG2/β）均高于绝经后，提示ABCG2缺陷相对影响在绝经前更大。

Genetic risk factor for hyperuricemia in the general population（一般人群中高尿酸血症的遗传危险因素）

女性整体ABCG2功能缺陷之PAF为32.8%（RR=1.91），高于超重/肥胖19.5%（RR=3.08）及衰老28.7%（RR=2.52），绝经状态PAF最高63.0%（RR=4.24）。绝经前女性ABCG2缺陷PAF达45.8%（RR=2.57），约为超重/肥胖25.1%（RR=4.07）之近两倍；绝经后ABCG2缺陷PAF为29.6%（RR=1.79），亦高于超重/肥胖17.8%（RR=2.80）及衰老15.4%（RR=1.36）。男性ABCG2缺陷PAF最高（30.2%，RR=1.81），其次为超重/肥胖14.9%及大量饮酒10.4%。

四、讨论与结论总结

研究发现ABCG2功能缺陷独立影响绝经前及绝经后女性SUA水平，其对高尿酸血症进展的影响超过所测环境危险因素。绝经后SUA升高反映雌激素促尿酸排泄作用减弱，但仍低于男性，可能与男性雄激素有关。ABCG2功能缺陷对SUA的回归系数在绝经前（β=0.163）大于绝经后（β=0.132），提示遗传缺陷在绝经前相对危害更突出，尽管绝经前女性高尿酸血症总体少见，但携带ABCG2缺陷者SUA升幅大、PAF高（45.8% vs 29.6%），对年轻女性具临床筛查意义。将ABCG2缺陷的SUA升高效应折算为生活方式改变当量（如减重、限酒），可为个体化健康指导提供量化目标。PAF比较显示ABCG2缺陷是高尿酸血症重要群体病因，在绝经前女性尤为突出，其人群归因负担高于吸烟对日本女性癌症死亡的归因负担（约26%），提示对女性特别是绝经前行ABCG2基因分型有助于早期干预。研究局限性包括女性大量饮酒者少致饮酒RR/PAF不显著，以及横断面设计未能动态评估年龄效应对男性SUA影响。

结论（翻译）：

本研究表明，基于ABCG2两个常见功能缺陷多态性（Q126X和Q141K）估算的ABCG2功能缺陷，在日本人群绝经前及绝经后女性中均独立于典型环境因素影响SUA水平；且ABCG2功能缺陷对高尿酸血症进展的影响超过所有被测环境因素。ABCG2功能缺陷对SUA水平的影响在绝经前女性中甚于绝经后女性，提示携带ABCG2功能缺陷变异体的绝经前女性发生SUA升高及高尿酸血症的风险更高。因此，基因检测结果不仅可为高尿酸血症预后评估及生活方式改善提供依据——尤其对绝经前女性——也可在发病前激发行为改变动机。本研究将有助于制定基因组个性化目标，促进患者行为改变并预防绝经前及绝经后女性高尿酸血症与痛风的进展。