综述：PCSK9在代谢与神经退行性病变之间的关联：阿尔茨海默病治疗的新范式

《Metabolic Brain Disease》：PCSK9 in bridging metabolism and neurodegeneration: a new paradigm for alzheimer’s treatment

　　

摘要

蛋白转化酶枯草溶菌素-凯辛9型（PCSK9）近年来被证实是连接代谢功能障碍与阿尔茨海默病相关神经退行性变的重要介质。它是一种众所周知且至关重要的胆固醇稳态调节因子。然而，其在中枢神经系统中的功能研究尚处于初期阶段。通常情况下，PCSK9负责体内胆固醇的分解，但在大脑中，它似乎会扰乱胆固醇的稳态及其吸收过程。低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP-1）和低密度脂蛋白受体（LDLR）等受体对神经元存活至关重要，因为它们负责清除β-淀粉样蛋白并调控外周脂质水平。PCSK9活性升高可能会加速这些受体的降解，进而导致β-淀粉样蛋白在突触附近沉积，同时降低神经元对胆固醇的吸收能力，这可能引发神经毒性及神经元功能紊乱。本综述旨在通过不同的分子机制探讨PCSK9水平升高对阿尔茨海默病发展及恶化的作用。除了胆固醇稳态失衡外，PCSK9还与葡萄糖代谢紊乱、雷帕霉素靶点蛋白通路失调、氧化应激增加、神经炎症、神经发生减少、Wnt-β-连环蛋白信号通路异常以及胆碱能信号传导异常有关。所有这些机制共同作用可能导致阿尔茨海默病的进展。临床前研究表明，针对PCSK9的药物治疗可通过减轻神经炎症、调节脂质稳态以及降低β-淀粉样蛋白积累来取得良好效果。因此，调控PCSK9是一种具有前景的治疗策略，值得在阿尔茨海默病领域开展进一步的机制研究和临床试验。

图表摘要

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该图展示了PCSK9在阿尔茨海默病中所介导的神经退行性变化过程，以及PCSK9抑制剂所具有的神经保护作用。在疾病状态下，PCSK9过度激活或功能失调，会导致胆固醇和葡萄糖的稳态失衡，同时扰乱包括胆碱能通路和Wnt/β-连环蛋白通路在内的多种重要信号通路。这些变化可能引发血脑屏障功能障碍、β-淀粉样蛋白积累、线粒体功能异常、氧化应激增加以及神经炎症。所有这些因素共同促使阿尔茨海默病的神经退行性变及病理生理进程的发展。