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1986年，重组人生长激素（GH）被批准用于治疗儿童生长激素缺乏症（GHD），替代了曾导致数百人感染致命朊病毒疾病（克雅氏病）的尸源性GH。随着GH用于治疗和实验的新无限可用性，多个研究团队开始使用GH治疗儿童期发病的GHD成人，以及经历与年龄相关的GH-胰岛
1986年，重组人生长激素（GH）被批准用于治疗儿童生长激素缺乏症（GHD），替代了曾导致数百人感染致命朊病毒疾病（克雅氏病）的尸源性GH。随着GH用于治疗和实验的新无限可用性，多个研究团队开始使用GH治疗儿童期发病的GHD成人，以及经历与年龄相关的GH-胰岛素样生长因子-I（GH-IGF-I）轴活性正常下降（称为“生长激素停经期”）的老年人。此外，研究人员发现，尽管接受了糖皮质激素、甲状腺激素和性激素替代治疗，全垂体功能减退症成人患者仍存在多种代谢缺陷和生活质量低下。这一认识促成了成人GHD综合征概念的提出，其特征包括身体成分异常（骨量和瘦体重减少、脂肪量增加）、心血管功能下降、致动脉粥样硬化血脂谱以及社会心理隔离。随后的十年中，研究证实精心调整的GH替代治疗可以改善成人GHD的许多体征和症状；1996年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准重组GH专门用于治疗成人GHD。大量后续研究证实了未经治疗的成人GHD相关的多种合并症以及GH替代治疗的获益和安全性。自基因泰克公司推出GH作为第一家生物技术公司生产和销售的重组药物以来，众多制药公司已上市每日和每周剂型的GH制剂。
**论文解读文章**
**研究背景**
成人生长激素缺乏症（adult GHD）是一种因垂体或下丘脑病变导致生长激素（GH）分泌不足的临床综合征，常伴随全垂体功能减退症。1986年重组人生长激素（recombinant human GH, rhGH）获批用于儿童GHD治疗后，研究人员开始探索其在成人中的应用。1996年，美国FDA正式批准rhGH用于成人GHD治疗，大量证据表明GH替代治疗可改善患者的身体成分（增加骨量和瘦体重、减少脂肪量）、心血管功能、血脂谱及生活质量。然而，尽管内分泌学会指南一致推荐GH替代治疗，美国大多数成人GHD患者并未接受该治疗。为何内分泌科医生未能为这些患者开处这一改善生命的疗法？现有研究指出存在多重障碍，包括医生对成人GHD综合征的认知不足、患者对注射药物的抵触、诊断困难以及药物成本高昂。近期《Pituitary》杂志发表的三篇论文分别从性别差异、诊断方法和遗传学角度探讨了这些问题，为优化治疗策略提供了新见解。
**研究目的**
本综述旨在分析成人GHD替代治疗持续存在的障碍，重点讨论性别代谢差异、诊断测试的实用性以及儿童期特发性矮小（ISS）患者的遗传学特征，从而为临床实践提供改进方向。
**主要关键技术方法**
研究人员基于文献回顾和临床研究数据，使用了以下关键技术方法：1）胰岛素耐受试验（ITT）作为诊断GHD的金标准，但因其潜在严重低血糖风险在美国较少使用；2）GHRH联合精氨酸刺激试验，但因GHRH及其类似物在美国不可用而受限；3）胰高血糖素刺激试验作为替代方案；4）新型口服小分子马西莫瑞林（macimorelin）——一种生长激素促分泌素（GHS），用于GH刺激测试，研究者（Yadav等）在37名受试者中评估其实际诊断效能。此外，Dhyvia等对南印度儿童期孤立性GHD患者进行遗传学检测（GHRHR和GH1基因突变分析），以评估遗传背景对GH治疗反应的影响。样本来源包括南印度儿童队列和接受GHD测试的成人受试者。
**研究结果**
**性别差异与GH治疗反应**
Millioto等回顾了GH替代治疗代谢结局的性别差异数据。研究发现，与男性相比，女性全垂体功能减退症患者的死亡率更高，即使接受GH治疗后，仍存在更多心血管并发症、更低生活质量和性功能障碍。此外，女性在肌肉质量和胰岛素敏感性上的改善程度低于男性，脂肪量的减少也更少。口服雌激素治疗（增加肝脏对GH的抵抗）的女性需要更高GH剂量才能达到与男性相当的IGF-I水平。研究人员推测，继发性肾上腺和卵巢功能不全导致的雄激素缺乏也可能起一定作用，但尚需核实。该研究提示，优化女性GH剂量至关重要，必要时可改用经皮雌激素以降低所需GH剂量。
**儿童期GHD向成年的过渡**
大多数儿童期GHD患儿在骨骺闭合后需重新检测GHD。对于合并多发性垂体激素缺乏、脑部放疗或脑肿瘤病史的患儿，其生长激素细胞功能无法恢复，应终身接受GH替代。然而，大多数接受GH治疗的儿童为孤立性GHD（多因下丘脑-垂体-IGF轴遗传缺陷或特发性矮小，ISS）。目前推荐在骨骺闭合后停用GH，1-3个月后重新检测；多数患儿不再符合GHD标准，无需成人替代治疗。但Dhyvia等对南印度孤立性GHD儿童进行遗传学检测，发现存在GHRHR或GH1突变的患儿对GH治疗有显著生长反应，提示ISS可能包含多种影响生长的基因突变，这些患儿可能从成人GH治疗中获益。
**诊断挑战与马西莫瑞林测试**
成人GHD的诊断繁琐且昂贵。单次血清GH测量不具诊断价值，且多数患者IGF-I水平可在正常低限。若患者合并继发性肾上腺、甲状腺和性腺功能减退，且IGF-I低于年龄调整正常值2个标准差以上，可确诊；否则需进行GH刺激测试。ITT是金标准，但风险高。在美国，目前仅胰高血糖素刺激测试可用，而马西莫瑞林（一种口服有活性的生长激素促分泌素）提供了一种更简便的方法。Yadav等用马西莫瑞林测试37名受试者，发现该测试可在60分钟内完成（当前建议为90分钟），且精度相似。此外，与胰高血糖素测试类似，肥胖受试者对GH促分泌素反应较弱，可能需要设定不同的血清GH截断值。然而，马西莫瑞林在儿童向成人过渡患者中的研究尚不充分，且因成本问题已在美国停用。
**药物滥用对合法治疗的影响**
马西莫瑞林及其他GH促分泌肽（如舍莫瑞林、艾帕莫瑞林）可通过互联网购得，被“生物黑客”用于提升GH水平。据估计，美国大量使用GH的成人并非GHD患者，而是用于美容、运动增强或延长寿命。目前无临床证据支持GH可改善健康寿命或延长GH充足成人的预期寿命。此类滥用行为给GH的合法使用蒙上阴影，使医生对真正可获益的GHD患者开处GH持谨慎态度。
**总结与讨论**
本研究指出，成人GHD替代治疗面临多重障碍：部分内分泌科医生不认可成人GHD为真实临床综合征，认为相关症状源于其他激素替代不精确或垂体治疗损伤；女性对GH治疗的抵抗性更强，需更高剂量但实践中难以调整；诊断过程复杂且成本高，常用测试的可用性受限；儿童期GHD向成年的过渡管理不明确，遗传检测有助于筛选需继续治疗者；GH的广泛滥用增加了临床处方阻力。研究结论强调，尽管大量证据支持GH替代治疗的获益，但实际应用率低。研究人员建议：1）优化女性GH剂量并考虑雌激素剂型转换；2）完善马西莫瑞林测试的标准化（包括肥胖人群截断值和缩短测试时间）；3）对特发性矮小儿童进行遗传检测以指导成人期治疗决策；4）加强对GH滥用现象的监管以保护合法治疗的应用。
**研究结论**
基于对现有障碍的系统分析，研究得出以下结论：成人GHD替代治疗在实践中仍受限于医生认知偏差、性别差异、诊断复杂性、成本及药物滥用等多重因素。提升内分泌科医生对成人GHD综合征的认识，采用性别特异性的剂量调整策略，推广更简便的诊断方法（如马西莫瑞林测试）并优化其截断值，以及对特发性矮小儿童进行遗传筛查，是克服这些障碍的关键途径。此外，需通过政策干预减少GH的非医疗滥用，以保障真正GHD患者的治疗可及性。该论文发表在《Pituitary》杂志上。
