《Drug Delivery and Translational Research》：Understanding DMG: current treatment options and prospective solutions using nanoparticles
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弥漫性中线胶质瘤（Diffuse Midline Gliomas, DMG，曾称弥漫性内生性脑桥胶质瘤Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, DIPG）预后极差，5年生存率低于2–3%。这一不良预后源于其固有的侵袭性生长特性、深部解
弥漫性中线胶质瘤（Diffuse Midline Gliomas, DMG，曾称弥漫性内生性脑桥胶质瘤Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, DIPG）预后极差，5年生存率低于2–3%。这一不良预后源于其固有的侵袭性生长特性、深部解剖位置受限、由P-糖蛋白（ABCB1）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP/ABCG2）等转运蛋白介导的快速药物外排，以及免疫“冷”微环境。加之血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）通透性有限，这些生物学因素使得传统治疗策略疗效甚微。纳米颗粒（Nanoparticles, NPs）为增强药物穿越BBB提供了新机遇，主要通过受体介导的跨胞吞作用或局部递送策略改善穿透能力，从而将治疗药物富集于肿瘤部位，降低全身毒性，并实现诊断成像的整合。值得注意的是，H3K27突变型DMG具有独特且可靶向的生物学特征，包括ACVR1、PDGFRA和CDK4/6等通路的改变，这使其成为当前纳米医学研究的重点。本综述评估了NP策略在克服DMG治疗开发障碍方面的潜在适应性解决方案。详细阐述了主要的NP平台，包括脂质体、聚合物、无机及碳基纳米材料，重点关注尺寸、表面电荷和隐形涂层等设计原则，以增强被动蓄积或受体介导的BBB转运靶向递送能力。探讨了整合实时成像（磁共振成像MRI、正电子发射断层扫描PET）与靶向个性化治疗的诊疗一体化应用。此外，还讨论了高原子序数金属NP作为放射增敏剂的作用，强调其在增加肿瘤细胞DNA损伤的同时保护健康组织的能力。尽管早期研究显示出较强的体外疗效，但BBB穿透、瘤内分布及纳米材料规模化生产方面的挑战仍阻碍着体内转化的成功。纳米医学通过实现靶向、持续、影像引导的治疗，克服了DMG的关键治疗障碍。要为DMG患者带来有意义的生存获益，需要神经肿瘤学、先进成像技术和纳米材料开发相结合的多学科方法。未来研究必须优先关注四个关键领域：（1）优化NP性能以实现卓越的脑干穿透；（2）利用DMG特异性标志物进行主动递送；（3）整合诊疗一体化技术以实现实时监测；（4）开发可扩展且符合临床要求的制造工艺。
引言
弥漫性中线胶质瘤（DMG）是一种侵袭性、恶性且目前无法治愈的高级别胶质瘤，主要影响儿童和青少年。DMG是位于丘脑、脑桥和中脑等中线结构的广泛诊断类别，占所有儿童中枢神经系统（CNS）肿瘤的10–20%。弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG）特指位于脑桥的DMG亚型，约占儿童中枢神经系统肿瘤的10–15%。DMG预后极差，中位生存期约为8–11个月，确诊后5年生存率不足2%。其快速浸润性生长导致运动、言语和吞咽相关的特征性神经症状突然发作，主要由脑干受累和皮质脊髓束受压引起，具体表现为颅神经麻痹、长束征（如反射亢进、巴宾斯基征、运动缺陷）和小脑功能障碍（如共济失调、辨距不良）。虽然DMG存在极罕见的颅外转移报道，但广泛颅内播散更为常见，可累及脑干、小脑、丘脑和软脑膜。分子病理学层面，DMG主要以特异性组蛋白突变H3K27M为特征，该突变抑制多梳抑制复合物2（PRC2），导致组蛋白H3K27三甲基化（H3K27me3）全局缺失，进而引发转录失调，促进细胞不受控增殖。除驱动突变外，DMG还具有复杂的突变谱，包括抑癌基因TP53高频突变（约60–80%）、ACVR1突变（约20–30%）、受体酪氨酸激酶基因PDGFRA扩增或功能获得性突变，以及细胞周期调节因子CCND家族和CDK4/6扩增等，这些共同驱动肿瘤进展和治疗抵抗。此外，约4%无H3K27M突变的DMG存在EZHIP过表达，同样通过抑制PRC2通路模拟致癌组蛋白效应。肿瘤微环境（TME）方面，DMG呈现免疫“冷”表型，调节性T细胞和中性粒细胞增加，而CD8+T细胞、自然杀伤细胞及CD163+、CD68+巨噬细胞浸润显著减少，且PD-L1、PD-1等免疫检查点表达极低，导致免疫治疗效果有限。
DMG的诊断与管理
非脑干部位DMG可结合手术活检明确诊断，而脑桥DMG通常依据临床表现和特征性影像学表现确诊，立体定向活检在现代临床实践中已逐渐被接受，总体并发症率约为5–10%，主要驱动力包括分子基因组学指导靶向治疗、临床试验入组需求及现代神经外科技术进步。液体活检通过检测血液和脑脊液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）成为更安全、微创的肿瘤演化监测手段。由于血脑屏障限制及药物外排转运蛋白作用，常规化疗难以有效到达肿瘤部位，放疗仍是自20世纪70年代以来的标准治疗手段，通常采用分割适形放疗（54–60 Gy，6周），可暂时改善症状和生活质量，但疾病通常在6个月内进展，仅带来约3个月的生存获益。再程放疗虽显示一定潜力，但需权衡放射性坏死风险。支持治疗常用皮质类固醇控制瘤周水肿，但超过50%患者会出现显著副作用。
DMG临床试验中的治疗策略
传统化疗药物单药或联合放疗均未改善生存结局，中位总生存期（OS）维持在9–11个月。靶向药物研发取得进展，如多巴胺受体D2拮抗剂兼线粒体蛋白酶ClpP激动剂dordaviprone（原名ONC201）于2025年8月获FDA加速批准用于治疗复发型H3K27M突变型DMG，其长期生存获益仍在III期临床试验验证中。针对PI3K/AKT/mTOR通路的mTOR抑制剂依维莫司和PI3K抑制剂paxalisib等联合方案也在探索中。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法靶向GD2、B7-H3和IL13Rα2等抗原在早期研究中显示出临床和影像学改善潜力，但存在细胞因子释放综合征、神经毒性和脱靶效应等风险。疫苗策略包括自体树突状细胞疫苗和新抗原肽疫苗，初步显示出诱导特异性免疫反应的能力，但仍需扩大样本量验证。影像引导的非侵入性治疗如声动力疗法（SDT）结合5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）和低强度超声，在临床前模型中抑制肿瘤生长并延长生存期，相关II期临床试验正在进行。
靶向策略的临床前研究
针对H3K27M突变导致的表观遗传重编程，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂帕比司他（Panobinostat）可通过恢复H3K27me3发挥抗肿瘤作用，与组蛋白去甲基化酶抑制剂GSKJ4或染色质转录调节剂CBL0137联用具有协同效应。针对ACVR1突变，ALK2抑制剂LDN-193189、LDN-214117及双MEK1/2/ACVR1抑制剂E2601在携带ACVR1突变的DMG小鼠模型中显著延长生存期。针对EZHIP过表达的DMG亚型，EZH2抑制剂可通过激活p16抑癌蛋白抑制肿瘤生长。针对PI3K通路抑制后的代偿性PKC信号激活，PI3K抑制剂paxalisib联合PKC抑制剂enzastaurin显示出协同作用。此外，针对DMG缺氧微环境的放射增敏策略，如线粒体代谢调节剂苯乙双胍联合二氯乙酸，以及抗寄生虫药物的再利用，均在临床前研究中显示出增强放疗敏感性的潜力。
基于纳米颗粒的肿瘤治疗原理
纳米颗粒（NPs）定义为直径小于100 nm的粒子，其肿瘤靶向机制主要包括基于肿瘤血管高通透性的增强渗透与滞留（EPR）效应，以及基于受体介导跨胞吞作用的主动转运与滞留（ATR）或增强跨胞吞与滞留（ETR）效应。通过优化尺寸、表面电荷和聚乙二醇（PEG）隐形涂层，NPs可延长血液循环时间，减少网状内皮系统清除，实现肿瘤部位选择性蓄积。NPs具有高度可塑性，可通过配体偶联实现多重靶向共递送、酸响应控释、尺寸形状调控增强肿瘤滞留、改善药物溶解性及整合荧光或磁共振成像功能，广泛应用于药物递送、诊断、造影剂和药物重定位等领域。
用于脑肿瘤靶向和持续给药的纳米颗粒制剂
无机NPs包括氧化铁纳米颗粒（IONPs）、金纳米颗粒（AuNPs）、银纳米颗粒（AgNPs）和铜纳米颗粒（CuNPs），分别通过磁靶向、光热转换、活性氧生成和铜死亡等机制发挥治疗和成像作用。有机NPs包括脂质体、聚合物纳米颗粒（如PLGA）、树状大分子、聚合物胶束等，具有良好的生物相容性和可修饰性，可通过转铁蛋白、胰岛素等配体修饰实现BBB主动靶向。碳基NPs包括碳纳米管（CNTs）、碳点（CDs）、氧化石墨烯（GO）和富勒烯（C60），凭借小尺寸和易功能化特性，在脑肿瘤靶向递送和光疗中展现潜力。
脑癌中基于纳米颗粒的诊疗一体化方法
NPs整合诊断和治疗功能，为DMG这类深部中线肿瘤提供了精准诊疗可能。已获批的Ferumoxytol（IONP）可作为MRI造影剂监测肿瘤相关巨噬细胞活性和治疗反应；脂质体阿霉素（Doxil）验证了纳米药物递送的临床可行性。多功能NPs通过结合靶向配体，可实现肿瘤边界精准勾画、多模态成像（MRI、PET、光声成像、荧光成像等）和同步治疗，克服传统造影剂肾毒性和非特异性分布的局限。
DMG纳米医学：克服障碍的当前策略与展望
目前针对DMG的NP研究有限，仅少数研究探索了载药铁蛋白/脂质体、载阿霉素金纳米结构和球形核酸（SNAs）靶向IDO1的应用。NPs在DMG治疗中的优势包括：分子靶向递送（如靶向CDK4/6、PDGFRα、氯毒素受体CLIC1/MMP-2、免疫靶点CD276/B7H3等）；通过PEG化等功能化延长药物半衰期，实现缓释和节拍化疗；作为放射增敏剂（尤其是高Z值AuNPs）增强放疗疗效同时保护正常组织；提升肿瘤成像精度和疗效监测能力。此外，聚焦超声联合微泡技术可非侵入性、暂时性开放BBB，与纳米药物递送产生协同效应，为克服DMG药物递送障碍提供了新策略。
结论
NP平台在改善DMG诊断和治疗方面潜力巨大，但其转化受限于疾病独特的生物学特征。未来研究需优先开发主动跨越BBB并在浸润性肿瘤内均匀分布的定制化多功能系统，超越对被动EPR效应的依赖，整合聚焦超声等物理开放手段。同时应聚焦于优化NP设计以增强BBB穿透和TME滞留，开发基于肿瘤特异性标志物的刺激响应型诊疗一体化平台，并与放疗标准护理相结合，利用NPs作为放射增敏剂提升疗效。最终通过材料科学、临床肿瘤学和放射肿瘤学的多学科协作，推动DMG治疗从姑息护理向精准靶向干预转变。
