《Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology》：Enhanced S-cone syndrome in a family: first long-term (12-year) follow-up and literature review
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目的：描述携带相同NR2E3基因变异的3名同胞的增强S锥综合征（Enhanced S-cone Syndrome，ESCS）长期临床病程，报告从儿童早期开始的12年随访期间脉络膜新生血管（Choroidal Neovascularization，CNV）与黄斑
目的：描述携带相同NR2E3基因变异的3名同胞的增强S锥综合征（Enhanced S-cone Syndrome，ESCS）长期临床病程，报告从儿童早期开始的12年随访期间脉络膜新生血管（Choroidal Neovascularization，CNV）与黄斑囊样病变的治疗结局。方法：本研究为回顾性观察性家系病例结合文献复习。3名同胞自儿童早期起接受为期12年的定期随访，临床评估包括最佳矫正视力（Best Corrected Visual Acuity，BCVA）、睫状肌麻痹验光、多模态成像。CNV采用玻璃体内注射雷珠单抗治疗，黄斑囊样病变采用局部碳酸酐酶抑制剂（Carbonic Anhydrase Inhibitors，CAIs）管理。结果：3名同胞均携带NR2E3基因纯合剪接位点变异c.119–2 A＞C，视网膜电图（Electroretinogram，ERG）显示ESCS特征性表现。长兄以CNV导致视力损害继发的急性内斜视为首发临床表现；11至14岁间出现夜盲后，兄、姐相继发生黄斑囊样改变，局部CAIs治疗无效；值得注意的是，12年观察期内患者视力保持稳定。结论：本家系报道凸显ESCS的临床异质性，提示即使存在黄斑劈裂，年轻ESCS患者视力仍可长期稳定。CNV经2次玻璃体内雷珠单抗注射治疗成功，而局部CAIs对囊样病变无明确疗效。仍需更多长期研究进一步明确ESCS自然病程并优化治疗策略。
引言
增强S锥综合征（ESCS）是一种罕见的常染色体隐性遗传性视网膜退行性疾病，由NR2E3基因变异导致，具有特征性电生理表现。NR2E3基因编码配体依赖性转录因子，在视杆与视锥光感受器分化及存活中发挥关键作用。功能缺失性变异会导致有丝分裂后的光感受器前体细胞命运异常，使其从视杆细胞向短波长视锥细胞转分化，最终导致S锥细胞数量增多。对1例77岁晚期ESCS供体眼的死后组织病理学与免疫细胞化学分析显示，视网膜高度紊乱并发生退行性改变，表现为无结构可辨的视杆细胞，视锥细胞数量约为预期的2倍，且中心视网膜S锥与L/M锥比例异常、密度较正常升高1倍。迄今已报道至少49种NR2E3基因变异可导致表型异质性显著的ESCS，以纯合或复合杂合状态致病。目前针对儿童期确诊的ESCS同胞长期随访研究仍十分有限，本研究首次报告3名儿童期确诊ESCS同胞的12年前瞻性纵向随访结果。
临床病例
先证者A为长兄，2011年5月因右眼内斜视伴视力下降就诊，时年5岁，当时最佳矫正视力（BCVA）右眼20/80、左眼20/32，睫状肌麻痹验光提示双眼远视，眼底检查见右眼沿颞上血管弓的圆形色素性纤维化视网膜下病灶，伴浆液性视网膜色素上皮脱离及视网膜渗出，左眼可见类似视盘周围纤维化视网膜下病灶，双眼沿血管弓均可见苍白色点状病灶。光学相干断层扫描（OCT）证实右眼存在高反射病灶伴视网膜下液及视网膜内囊样改变，左眼仅见视盘周围高反射病灶无渗出。眼底自发荧光（FAF）显示双眼沿血管弓多发细小高自发荧光灶。荧光素血管造影提示右眼脉络膜新生血管（CNV）、左眼视网膜-脉络膜吻合。视网膜电图（ERG）显示视杆特异性反应正常、振荡电位正常；暗适应最大反应与明适应视锥反应波形相似、振幅正常；30 Hz闪烁反应振幅极低且潜伏期延迟，全视野ERG提示S锥信号显著增强。2011年6月，患者右眼接受2次玻璃体内雷珠单抗注射（间隔2个月），以预防视力恶化并降低剥夺性弱视风险，治疗后视网膜下液完全吸收，BCVA提升至20/32。
同期对先证者的同胞进行筛查：妹妹C时年4岁、弟弟G时年2岁。基线检查时二者均为远视，视力符合年龄预期；眼底检查见双眼沿血管弓淡白色点状病灶，FAF显示沿血管弓多发高自发荧光斑点；标准全视野ERG（ffERG）均呈ESCS特征性改变：视杆特异性反应无法检出，暗适应最大反应振幅降低且与明适应视锥反应波形相似，对短波长光刺激敏感性升高，30 Hz闪烁反应严重降低且延迟。
确诊时3名同胞均检出NR2E3基因纯合剪接位点变异c.119–2 A＞C，父母及祖母均为杂合携带者。后续按国际临床视觉电生理学会（ISCEV）标准重复ERG检查：采用HK环形电极置于下睑穹窿，同侧颞部置氯化银参考电极，前额置接地电极；1%托吡卡胺（Mydriacyl，爱尔康）散瞳；使用Diagnosys LLC Ganzfeld ColorDome闪光刺激仪记录，暗适应ERG于暗适应20分钟后采集，明适应ERG于30 cd/m2背景光适应10分钟后采集，S锥ERG采用0.01 cd·s/m2蓝色（449 nm）刺激叠加于140 cd/m2琥珀色（594 nm）背景。所有患者ERG均符合ESCS特征性表现：暗适应0.01 ERG无法检出，振荡电位轮廓不清、接近噪声水平；暗适应3.0与10.0 ERG振幅降低、潜伏期延迟；30 Hz闪烁ERG延迟且振幅显著降低，其振幅低于明适应3.0 ERG的a波；明适应3.0 ERG同样延迟、b波振幅降低；暗适应3.0与明适应3.0 ERG均呈简化波形、形态相近；S锥ERG振幅升高、潜伏期延迟。
先证者A双眼视网膜下纤维化病灶呈进行性萎缩，随访期间无渗出复发。14岁时出现夜盲，临床检查发现劈裂样黄斑病变伴视网膜内囊样改变，予左眼局部CAIs治疗，无明显应答。18岁时BCVA右眼20/22、左眼20/32。
患者C 11岁前无明显变化，11岁时出现夜盲，同期首次发现双眼黄斑囊样改变，予双眼局部CAIs治疗同样无效；后续随访中黄斑劈裂呈进行性加重，16岁时BCVA双眼均为20/25。
患者G为最年轻同胞，BCVA始终维持双眼20/20，12岁出现夜盲，当时右眼发现微小囊肿，视力未受影响。
讨论
据研究人员所知，本研究是首个报告ESCS同胞从儿童早期至成年早期12年临床病程的研究，为该罕见病的自然史提供了关键证据。ESCS典型表现为10岁前出现夜盲，可伴或不伴视力下降与视野异常，但幼儿期也可仅表现为远视、调节性内斜视等间接征象，且双眼均受累，早期色觉可保留。本队列中长兄以急性内斜视为首发表现，夜盲于11至14岁才出现，全程色觉未受损。尽管3人携带相同NR2E3变异且存在表型差异，12年间视力均保持稳定，这与既往报道的ESCS家系内与家系间临床异质性一致。视网膜功能障碍是ESCS的共同特征，但视网膜退行程度差异极大，同一基因型可表现为从无视觉症状到伴高度远视、视网膜下纤维化的异质表型，推测这种表型谱可能与转录共调节因子、遗传修饰因子的复杂相互作用有关。
儿童期ESCS的报道十分有限，既往研究显示多数患儿缺乏典型深钱币样色素沉着，眼底可正常或仅见血管弓区细微视网膜色素上皮（RPE）改变；成人眼底则典型表现为RPE色素改变，主要位于血管弓或中周部，进展期可伴圆形色素堆积，黄斑区可出现囊样改变与劈裂，还可合并玻璃体变性、脉络膜视网膜萎缩、周边视网膜劈裂、后囊下白内障等。本研究中幼儿期可见的沿血管弓视网膜下白点，被认为是ESCS早期的特征性表现；后续所有同胞均出现视网膜内黄斑囊肿，与成人ESCS表现一致；最年轻患者5岁时即出现CNV与视网膜下纤维化，该并发症在ESCS中已有明确报道。
ERG表现具有确诊价值，典型特征包括：视杆特异性反应无法检出；暗适应与明适应条件下相同强度闪光的反应波形相似且相对延迟；明适应瞬态视锥ERG的a波振幅高于30 Hz闪烁视锥ERG；瞬态明适应视锥ERG的b波增大、持续时间延长，与正常受试者的尖峰b波不同；S锥特异性ERG反应显著增强，L与M视锥功能明显降低。FAF与OCT可作为诊断与疾病监测的重要补充手段。
针对ESCS并发症的治疗探索有限，既往有研究提示局部CAIs与口服乙酰唑胺可减少黄斑中心凹厚度、提升视网膜敏感度并改善视力，推测其作用机制为诱导视网膜下间隙酸化、降低静息电位、增强视网膜黏附性，免疫组化显示CA XIV在Müller细胞、星形胶质细胞与RPE膜富集，可能是CAIs的作用靶点，促进视网膜下液吸收。但本研究中2例接受局部CAIs治疗的患者均无应答，与既往报道的非应答病例一致，提示ESCS囊样病变的核心发病机制可能是细胞间黏附缺陷，而非单纯视网膜屏障破坏；也有学者提出CAIs疗效可能与RPE残余功能相关，且成人与儿童的应答差异可能源于血-视网膜屏障破坏在疾病晚期的参与程度不同。
CNV与ESCS的关联已被广泛报道，但其具体通路尚未明确。视网膜营养不良中光感受器功能障碍、RPE改变与毛细血管层损伤可形成薄弱区，为脉络膜血管生长提供条件；此外ESCS中S锥数量增多，而视锥细胞氧需求高于视杆细胞，可能诱发缺血状态并上调血管内皮生长因子（VEGF）表达，促进新生血管形成。ESCS相关CNV可发生于儿童早期，且自发消退可能性较高，最终遗留局限性视网膜下纤维化；儿童期CNV可无典型中心视力骤降，而以斜视等间接征象为首发表现，若未及时治疗，纤维化瘢痕与剥夺性弱视可导致永久性视力损害。本研究中先证者接受2次玻璃体内雷珠单抗注射后预后良好，与既往抗VEGF药物治疗儿童CNV的有效报道一致，提示玻璃体内抗VEGF药物可有效预防ESCS继发CNV导致的永久性视力丧失。
未来仍需深入探索ESCS的病因与发病机制，明确分子通路与信号网络、鉴定修饰基因作用，为靶向治疗开发提供依据，潜在策略包括病毒载体NR2E3基因转移、药物调控突变NR2E3蛋白活性、差异化激活潜在修饰基因等。
结论
本研究是目前随访时间最长的ESCS家系报道，揭示了该病从儿童期至成年早期的进展规律。研究结果凸显了相同变异甚至同一家系内ESCS的表型异质性，证实年轻患者即使存在异质性临床表现与并发症，视力仍可长期保持稳定。玻璃体内抗VEGF注射可有效治疗CNV，而局部碳酸酐酶抑制剂无明确治疗获益。
