《BMC Public Health》：Secondhand tobacco exposure and risk of atrial fibrillation: a systematic review
摘要
**背景**：本系统综述旨在从现有观察性研究中获取证据，以明确二手烟（Secondhand Smoke, SHS）暴露是否与心房颤动（Atrial Fibrillation, AF）风险增加相关，从而识别潜在的高风险亚群，为机制假说和预防策略提供依据。
**方法**：研究人员对PubMed、EMBASE和Cochrane Central数据库进行了系统检索，截至2025年9月，以确定关注SHS与AF关联的观察性研究。
**结果**：本综述纳入了6项涉及超过420,000名参与者的观察性研究。早期生命阶段SHS暴露，包括妊娠期和儿童期家庭暴露，与成年期AF风险升高持续相关。成年期SHS暴露的证据更为异质性；然而，纳入客观生物标志物或剂量-反应关系评估的研究显示出更明确的关联。多项研究报道了在女性、黑人群体、从不吸烟者以及遗传易感性较高个体中存在更强的关联。值得注意的是，一项大型基于人群的队列研究证实了SHS暴露与AF发病之间存在梯度关系，并存在基因-环境交互作用的证据。
**结论**：现有证据表明SHS暴露，特别是早期生命阶段暴露，可能与AF风险增加相关。按暴露窗口、评估方法和人群亚群观察到的异质性凸显了生命历程和以公平性为导向的AF预防方法的重要性。减少SHS暴露可能代表一种可改变的、尚未充分认识的长期AF风险降低策略。
**引言**
心房颤动（Atrial Fibrillation, AF）是全球最常见的心律失常，影响全球约5900万人，与卒中密切相关，并显著增加发病率和医疗负担。其已确立的生活方式危险因素包括肥胖、高血压、糖尿病、睡眠呼吸暂停、酒精摄入和主动吸烟。烟草使用亦与心血管疾病风险增加相关，而心血管疾病是AF的另一已确立危险因素。尽管近年来导管消融和抗凝策略在节律控制方面取得进展，AF的预防仍具挑战性，因为研究人员尚未完全理解AF病理生理学的潜在机制。许多人在缺乏任何传统危险因素的情况下发生AF，提示可能存在尚未明确的环境或遗传因素贡献于AF风险。
二手烟（Secondhand Smoke, SHS），亦称环境或被动烟草烟雾，含有许多与主动吸烟相似的毒性化学物质，包括尼古丁、细颗粒物（Fine Particulate Matter）和氧化剂，这些物质已被证实参与AF的发病机制。SHS暴露在全球范围内仍然高度普遍，每年导致超过100万人死亡。相当比例的成人和儿童在家庭、工作场所、公共场所甚至子宫内暴露于SHS。尽管近年来观察到显著下降，SHS暴露仍然非常普遍，尤其是在监管保护不足的国家，2019年中国少女中SHS暴露率超过60%。虽然主动吸烟是AF的已确立危险因素，且SHS已被证明具有冠心病和卒中等心血管后果，但鉴于先前不一致的证据，其对AF风险的贡献尚未得到充分阐明。
因此，本系统综述旨在从现有观察性研究中获取可靠证据，以明确不同生命阶段SHS暴露是否与AF风险相关，识别潜在高风险亚群，并为机制假说和预防策略提供依据。
**方法**
**纳入标准**
本系统综述遵循系统综述和荟萃分析首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）指南进行，并采用PICOS（Population, Intervention, Comparison, Outcomes, Study design）框架构建。研究需符合以下标准方可纳入本综述：①为英文发表的原创研究文章；②采用队列研究、病例对照研究（包括巢式病例对照）、横断面研究以及观察性研究的汇总分析等合格研究设计；③检验各年龄组个体SHS暴露与AF风险之间的关联；④报告风险比（Hazard Ratios, HRs）、比值比（Odds Ratios, ORs）、风险比（Risk Ratios, RRs）或发病率比（Incidence Rate Ratios, IRRs）等效应估计值及其95%置信区间（Confidence Intervals, CIs），或提供足以计算上述指标的数据。
本综述中，SHS定义为非自愿吸入的烟草燃烧产物，包括来自燃烧的香烟、雪茄或烟斗释放的烟雾，或由主动吸烟者呼出的烟雾，涵盖家庭、职业、公共、环境或儿童期暴露。SHS暴露可通过自我报告问卷（如每周暴露小时数、家庭或工作场所暴露）、代理指标（如与吸烟者同住、职业暴露）或客观生物标志物（如血清、血浆、唾液或尿可替宁水平）进行评估。AF诊断方法无限制，可包括心电图确认、医师诊断、病历记录、行政数据库或经过验证的自我报告。
排除标准包括：①仅关注主动吸烟或戒烟干预而未评估被动暴露；②缺乏明确界定的SHS暴露变量或对照组；③未将AF作为结局或提供的数据不足以推导效应估计值；④综述、社论、评论、病例报告、会议摘要；⑤重复发表或既往发表数据的二次分析。
**检索策略**
研究人员对PubMed、Embase和Cochrane Central随机对照试验注册库进行了全面文献检索，截至2025年9月。检索策略采用与SHS相关的关键词和受控词汇组合，以及AF相关术语。检索限定为英文出版物，对发表日期无限制。
**研究筛选**
所有检索结果导入文献管理软件，去除重复记录后，由两位评审员独立筛选标题和摘要以确定潜在合格研究。通过初步筛选或资格不明确的研究获取全文，并根据纳入和排除标准进行全文评估。分歧通过讨论解决，必要时咨询资深作者以达成共识。
**数据提取**
使用标准化数据提取表从纳入研究中提取数据。提取信息包括第一作者姓名、发表年份、国家、研究设计、详细纳入和排除标准、样本量、平均年龄、性别、SHS定义、暴露评估方法、暴露类别和持续时间、参照组定义。对于结局，提取AF诊断方法、AF事件数、随访持续时间（队列研究）以及报告效应估计值。如存在多个模型，选择多变量调整程度最高的模型估计值。当研究报告多个暴露水平的风险估计时，提取最高与最低暴露类别比较的估计值。所有提取数据经第二位评审员交叉核对以确保准确性和完整性。
**质量评估**
采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle–Ottawa Scale, NOS）评估每项纳入研究的质量，该量表专为评估观察性研究质量而设计。NOS评价三个主要领域：①研究参与者选择及暴露或结局确定；②基于混杂因素控制的研究组可比性；③队列研究中结局评估和随访充分性，或病例对照研究中暴露评估充分性。每项研究最高可得9星，分数越高表示偏倚风险越低。研究被分类为高质量（7-9星）、中等质量（5-6星）或低质量（<5星）。
**暴露分类**
SHS暴露主要按生命阶段（早期生命、成年期）分类，以反映与心血管发育和心律失常发生相关的生物学上不同的暴露窗口。该框架允许对检验相似发育时期的研究进行比较。
**数据合成**
如纳入研究在设计、人群、暴露和结局方面具有足够的同质性，将进行定量合成。然而，如纳入研究数量不足或存在实质性临床或方法学异质性，则将进行叙述性证据合成，以允许对现有文献进行定性分析，提供对该主题的描述性和情境化理解。
**结果**
**研究筛选和质量评估**
检索和筛选过程如图所示。初始从数据库检索共识别340篇文章（PubMed 65篇、EMBASE 260篇、Cochrane图书馆15篇）。去除47篇重复后，293篇记录进行标题和摘要筛选，其中268篇被认为无关而排除。
25篇记录通过初步筛选并获取全文评估。19篇研究因以下原因被排除：评论（3篇）、非关注结局（12篇）、非关注研究设计（4篇）。最终6篇研究符合纳入标准且不符合排除标准而被纳入本综述。所有纳入研究被评为中等或高质量。
**主要发现概述**
总体证据表明SHS暴露与AF风险增加相关，尽管关联的大小和一致性因暴露窗口和评估方法而异。最一致的关联见于早期生命SHS暴露，包括子宫内和儿童期家庭暴露均需使用复数形式，处方与成年期AF风险较高持续相关。成年期SHS暴露的证据较为不一致，部分研究观察到中度至高度的风险升高，而其他研究则显示较弱或无关联。在女性、黑人群体、从不吸烟者、血脂异常个体以及遗传易感性较高个体中观察到更强的关联。大型基于人群的队列研究证实了SHS暴露与AF发病之间的梯度关系，并存在基因-环境交互作用的证据。
**混杂评估**
各研究的协变量调整策略存在差异。虽然所有研究均调整了年龄、性别和高血压，大多数调整了糖尿病、种族和饮酒，但对体重指数（Body Mass Index, BMI）、药物、冠状动脉疾病、体力活动、饮食、社会经济状况和遗传因素的调整则较为不一致。
**儿童期和妊娠期二手烟暴露**
三项研究调查了妊娠期或儿童期SHS暴露与后续AF风险的关联。该暴露窗口的证据较为一致，三项研究均报告早期生命暴露与成年期AF呈正相关。
Framingham子代队列的前瞻性分析中，研究人员检验了父母吸烟与AF发病风险的关系。2816名参与者中，2316名（82%）暴露于父母吸烟，500名（18%）未暴露。中位随访40.5年期间，404名（14.3%）发生AF，发生率为4.02/1000人年。父母每日每增加1包吸烟量，子女AF风险增加18%（调整HR 1.18，95% CI 1.00-1.39）；父母吸烟与子 女吸烟概率显著相关（调整OR 1.34，95% CI 1.17-1.54）。中介分析显示，子女吸烟解释了该关联的17%。
互联网为基础的Health eHeart研究横断面分析中，研究人员发现经多变量调整后，妊娠期父母吸烟（OR 1.37，95% CI 1.08-1.73）和儿童期与吸烟者同住（OR 1.40，95% CI 1.10-1.79）均与成年期AF较高几率显著相关。这些关联在无AF危险因素个体中更强。
以色列211名从不吸烟女性的病例对照研究中，研究人员调查了家庭SHS暴露与AF患病的关联。儿童期暴露按年龄分层后，早期儿童期（0-12岁）SHS暴露与AF几率增加相关（OR 3.39，95% CI 1.92-5.97），青春期（13-18岁）暴露观察到更强的关联（OR 4.07，95% CI 2.29-7.22）。
**成年期二手烟暴露**
五项研究评估了成年期SHS暴露。与早期生命暴露相比，成年期暴露的发现更为异质性。这种不一致性主要受暴露评估方法、样本量和亚组差异驱动。
英国生物银行（UK Biobank）前瞻性队列研究利用超过400,000名参与者的数据，调查了家庭和户外环境中SHS暴露与AF发病风险的关系，中位随访12.6年。超过20%的人群报告SHS暴露，这与AF风险显著增加相关（调整HR 1.06，95% CI 1.02-1.09）。存在剂量-反应关系，中度（HR 1.09，95% CI 1.03-1.17）和重度暴露（HR 1.11，95% CI 1.04-1.18）均带来更高风险。该关联在家庭（调整HR 1.07，95% CI 1.01-1.14）和户外环境（HR 1.05，95% CI 1.01-1.09）中均一致。SHS暴露与AF高多基因风险评分之间存在显著相加交互作用（交互作用指数1.13，95% CI 1.05-1.21）。亚组分析显示血脂异常个体风险更突出（调整HR 1.10，95% CI 1.04-1.16）。
多种族动脉粥样硬化研究（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis, MESA）中，5731名基线无心血管疾病的成年人的前瞻性分析显示，经多变量调整后，自我报告的SHS暴露与AF发病风险无显著关联。在3287名有尿可替宁测量的当前非吸烟者亚组中，客观升高的可替宁水平（8.53-442.0 ng/mL）与女性（HR 1.49，95% CI 1.05-2.12）、从不吸烟者（HR 1.60，95% CI 1.16-2.19）和黑人群体（HR 1.64，95% CI 1.01-2.65）中显著更高的AF风险相关，但男性、既往吸烟者或其他种族/族裔群体中未见此关联。
卒中地理和种族差异原因研究（REasons for Geographic And Racial Differences in Stroke, REGARDS）中，12021名从不吸烟成年人的横断面分析评估了SHS暴露（定义为每周被动吸烟超过1小时）与AF患病的关联。总体而言，2503名（21%）参与者报告每周≥1小时SHS暴露，暴露者AF患病率更高（8.5% vs. 7.6%）。多变量调整后，二手烟草烟雾暴露与AF高27%的几率相关（调整OR 1.27，95% CI 1.08-1.50）。亚组分析显示黑人群体中关联显著更强（OR 1.63，95% CI 1.27-2.08）。
Health eHeart研究的横断面分析提示，未调整分析中，AF患者更可能在成年期于家庭或工作场所暴露于SHS，且工作场所暴露时间更长。多变量调整后，成年期SHS暴露与AF患病不再显著相关。
Regev-Avraham等的病例对照研究中，成年期当前SHS暴露与AF几率大幅增加相关（OR 4.61，95% CI 2.58-8.25），该关联在调整后仍然稳健。
**讨论**
本系统综述纳入了6项观察性研究，涵盖来自不同人群和地理区域的超过420,000名参与者。不同生命阶段的SHS暴露与AF风险增加相关。然而，各纳入研究在几乎所有方法学维度上均存在异质性，使直接合成复杂化。
样本量从211名到超过400,000名，统计效能和设计差异可能导致报告效应估计值存在60倍的 disparity，从适度的风险比1.06到高比值比6.29。研究设计包括三项前瞻性队列研究、两项横断面分析和一项病例对照研究；暴露窗口涵盖从妊娠期、儿童期到成年期，提示底层生物学机制和相关混杂结构可能在研究间存在实质性差异。
暴露测量和定义同样多样，主要依赖易受回忆偏倚影响的自我报告问卷，仅有一项研究采用客观尿可替宁测量。队列研究随访持续时间从约12.6年到40.5年不等，进一步贡献了累积暴露、竞争风险和结局检测方面的变异性。AF诊断方法从心电图/病历记录到自我报告不等，可能捕获临床不同表型并引入差异性错分。协变量调整亦存在差异，部分研究全面调整了社会人口学因素、心脏代谢合并症、生活方式因素和遗传主成分，而其他研究使用更有限的混杂因素集。
鉴于SHS暴露与社会经济地位、行为聚集、家庭吸烟模式以及吸烟流行率和无烟政策时间变化的强相关性，残余和结构性混杂难以消除。这些混杂控制差异结合早期生命暴露研究中的潜在生存者偏倚，进一步限制了因果解释。
关于早期生命SHS暴露，两项研究提供了汇聚性证据，表明儿童期和妊娠期SHS暴露与AF风险增加相关。Framingham子代队列中，父母吸烟与AF发病相关，该关联在调整传统心血管危险因素后持续存在，约17%的效应归因于子女吸烟可能性增加，提示直接毒性暴露和行为传播途径的双重作用。
Health eHeart研究横断面分析发现，妊娠期和儿童期SHS暴露均与成年期AF显著独立相关。值得注意的是，这些效应在无传统AF危险因素个体中更强，提示可能对发育中心房基质存在直接的致心律失常影响，而非通过促进其他常规AF危险因素的间接中介。
这些研究强调了不同层次的潜在机制。Groh等强调了代际行为传递，即吸烟父母的子女更可能采纳吸烟行为，从而增加长期AF风险。调整子女吸烟状态后，父母吸烟与子女AF关联减弱，支持部分观察风险通过后续主动吸烟间接运作的假设。Dixit等则强调了不同的"孤立性AF"表型：在无已知常规危险因素（如高血压、结构性心脏病或糖尿病）的个体中，儿童期SHS暴露显示出最强关联，加强了因果性发育毒性效应的证据。这表明即使低水平早期生命SHS暴露也可能使个体长期倾向于AF易感性，这不能完全由子女的行为适应吸烟或间接获得其他心脏代谢危险因素解释，提示儿童期SHS暴露可能代表AF风险的可改变、可干预决定因素。
从公共卫生角度，这些发现在室内吸烟仍为文化接受的地区尤为令人担忧。在亚洲部分地区、印太地区、中东、东欧和非洲部分地区，男性吸烟率超过40%且无烟家庭政策执行不一致，减少环境SHS暴露可能产生延续至成年期数十年后的心血管效益。文化适应性无烟家庭倡议、社区教育和以家庭为重点的戒烟策略等干预措施可能因此代表未被充分利用的长期AF预防机会。
成年期SHS暴露的证据较为异质性，这种不一致性的关键促成因素似乎是暴露评估方法。自我报告SHS暴露产生较弱或多变量调整后无关联，而纳入生物标志物测量则显示出更明确和亚组特异性的风险分层。MESA队列和Health eHeart研究中，自我报告SHS暴露与AF发病无独立关联；然而，客观测量的尿可替宁与女性、从不吸烟者和黑人群体中更高的AF风险显著相关。
这种不一致的一种解释是，基于问卷的SHS评估存在非差异性暴露错分，倾向于将效应估计值削弱至零值。自我报告易受回忆偏倚或社会期望偏倚影响，可能不足以捕获间歇性、低强度或社会未被认知的暴露，尤其在吸烟被正常化或暴露发生于家庭外的环境中。
相比之下，生物标志物评估提供客观量化内剂量的互补优势，从而最小化报告偏倚并更好反映驱动心房重构的生物学相关暴露。然而，尿可替宁半衰期约16-20小时，反映近期尼古丁暴露而非累积或长期SHS暴露。自我报告非吸烟者中升高的可替宁水平可能反映极近期重度SHS暴露、未报告的主动吸烟或非烟草来源的尼古丁摄入。它们还受代谢、肾功能、昼夜节律和遗传多态性的个体差异影响，引入了与环境暴露无关的变异性。
英国生物银行研究虽基于自我报告，但提供了成年期SHS暴露与AF发病相关的最强人群层面证据。该大型队列利用家庭和户外环境中的分级自我报告暴露，证实了明确的剂量-反应关系以及与多基因风险的显著交互作用，支持SHS作为可能放大潜在遗传易感性的触发因素的生物学合理性。虽观察到的效应量适度，但跨暴露设置的一致性及基因-环境交互作用的存在提示，即使低水平慢性SHS暴露也可能在人群层面有意义地贡献于AF风险。
观察到的女性和黑人群体中SHS易感性增强，凸显了暴露和结局中的结构性不平等。在许多地区，由于在家庭吸烟限制中缺乏能动性，妇女和儿童不成比例地暴露于SHS。在中低收入国家，妇女通常更多时间处于发生吸烟的室内家庭环境中，且暴露因有限的公共卫生信息和戒烟资源获取而加剧。这种不平等强化了性别敏感政策制定的必要性，包括针对性教育活动、赋权计划和扩大家庭烟草控制干预支持。
工作场所暴露代表了另一关注点，在无烟政策执行不力的行业，如酒店业、非正规劳工部门和服务业。剂量-反应关联和遗传交互效应的证据表明，即使低至中度职业暴露也可能在易感个体中显著增加AF风险。加强监管标准、改进执行机制和雇 主维持无烟环境是未来减少累积暴露负担的关键步骤。
既往荟萃分析显示，主动吸烟与AF发病风险适度增加呈剂量依赖性相关，但既往吸烟者关联弱于当前吸烟者，这与本研究关于SHS和AF风险的发现一致。
据研究人员所知，目前尚无实验研究直接检验SHS暴露对AF发展的机制效应。生物学合理性目前只能从描述SHS成分心血管和电生理效应及其在AF病理生理学中确立作用的实验和临床证据中间接推断。SHS的尼古丁和颗粒成分已被证实促进心房纤维化、氧化应激、自主神经失衡和全身炎症，所有这些都是AF病理生理学中确立的机制。尼古丁暴露亦与缺血性心脏病和高血压等已知AF危险因素相关。这些机制预计与主动吸烟观察到的相似甚至相同，尽管SHS暴露通常递送较低的绝对毒物剂量。然而，SHS贡献于AF的确切机制，以及早期生命暴露如何转化为数十年后增加的易感性，仍不清楚，有待进一步研究。
**局限性**
本系统综述存在需 acknowledged 的若干局限性。首先，所有纳入研究均为观察性研究，排除了因果推断，尽管多变量调整后仍存在残余混杂的可能。其次，SHS定义和测量在研究间差异显著。自我报告暴露存在回忆偏倚、社会期望偏倚和暴露错分的风险，可能削弱真实关联。第三，横断面研究无法确定时间顺序，尽管早期生命暴露本质上先于AF发病。第四，AF诊断有时基于自我报告而非裁定的心电图确认，增加了结局错分的风险。第五，研究人群、SHS暴露定义和分析方法的异质性限制了可比性并排除了正式荟萃分析。第六，部分研究缺乏定量暴露数据，阻碍了暴露强度、持续时间和时机的详细评估。最后，所有人群均来自高收入国家，限制了向家庭吸烟流行 率更高、监管保护较少地区的推广性。
**未来方向**
未来研究应解决本综述中识别的差距。首先，需要具有标准化和重复SHS暴露测量的前瞻性队列研究以更好阐明时序性和剂量-反应关系。纳入尿或唾液可替宁等客观生物标志物可改善暴露特征描述并减少与自我报告相关的错分。其次，机制研究，包括实验和临床研究，有必要澄清SHS如何影响心房结构和电生理重构，以及早期生命暴露为何可能赋予持续至成年期的易感性。第三，跨性别、种族和吸烟史的异质性凸显了评估差异性易感性的重要性。未来工作应考察遗传修饰因子、环境共同暴露和健康社会决定因素以更好理解SHS相关AF风险的不平等。第四，鉴于"孤立性AF"中的观察关联，聚焦于无常规心血管合并症个体的纵向研究可能提供基质特异性机制的独特见解。
最后，从公共卫生角度，减少妊娠期和儿童期SHS暴露的针对性干预可能代表有意义的一级预防机会。评估家庭戒烟计划、无烟住房政策和父母教育倡议对长期AF发病率的影响将提供有价值的证据以指导预防策略。综合这些方向可能有助于识别可改变途径并完善风险分层以减少日益增长的AF人群负担。
**结论**
现有证据表明，不同生命阶段包括妊娠期、儿童期和成年期的SHS暴露可能与AF风险增加相关。关联似乎在早期生命暴露以及黑人群体、女性和从不吸烟者中更为突出。这些发现凸显SHS暴露作为AF的可改变、可预防危险因素。加强无烟政策、促进无烟家庭以及优先保护孕妇和儿童应被视为AF预防策略的组成部分。然而，广泛的异质性提示现有文献可能捕获的是相关但非等同的关联，而非SHS暴露对AF风险的单一、统一效应。尽管关联的总体方向广泛一致，但观察效应的大小和稳健性应谨慎解读。
