通过热解去除异山梨糖酯和异甘露糖酯以及碳酸盐，从而获得新的化学构建块

《Journal of Analytical and Applied Pyrolysis》：Pyrolytic elimination of isosorbide and isomannide esters and carbonates to unlock new chemical building blocks

　　埃米尔·德莫尔|阿恩·德斯米特|弗雷德里克·龙塞|托马斯·赫格巴特|斯文·曼格林克斯|斯特夫·吉塞尔斯
比利时根特市9000，绿色化学与技术系，生物质热化学转化研究组（TCCB）

摘要
向生物基经济转型需要开发多种用途的平台化学品，其中异山梨醇（1,4:3,6-二氢山梨糖醇）是重要的候选物质。虽然异山梨醇被广泛用于通过加成反应制备聚合物、溶剂和表面活性剂，但其消除产物——尤其是二氢呋罗[3,2-b]呋喃和1,4:2,5:3,6-三氢-D-甘露醇——由于对其形成机制了解不足以及缺乏低成本合成方法而一直未被重视。本研究采用微热解-GC-MS/FID技术，研究异山梨酯和碳酸酯的热解消除反应，以获取这些关键构建块。实验在350℃至650℃的温度范围内，通过快速热解以及长时间热蒸汽处理（10–130分钟）进行。基于预期的协同热解Ei β-消除机制，我们首次提出了以二氢呋罗[3,2-b]呋喃为主要反应产物的热解合成路线，该结论是通过细致的质量碎裂分析得出的。研究还表明，与2,5-二乙酰异山梨醇相比，异山梨醇双甲基碳酸酯是生成二氢呋罗[3,2-b]呋喃的更优前体，在450℃下处理30分钟后可获得23.87%的选择性。这一高效性被认为源于不同异山梨酯和碳酸酯在协同热解Ei β-消除机制中过渡态的性质差异。相反，异山梨醇外消旋单碳酸酯则更倾向于生成三环结构的1,4:2,5:3,6-三氢-D-甘露醇，因此不依赖于热解Ei β-消除机制。至关重要的是，研究发现反应路径高度依赖立体化学结构；以异马尼糖为基团的衍生物无法生成目标消除产物，而是会转化为异马尼糖或分解为较小碎片。这项工作首次展示了利用无溶剂、无催化剂的熱解方法合成新的双环杂环化合物二氢呋罗[3,2-b]呋喃的可行性。

引言
从化石基经济向生物基经济的转型，离不开生物基平台化学品的发展。这类化学品具有多种功能，可作为核心中间体，进而衍生出大量可用于不同领域的化合物。异山梨醇1（1,4:3,6-二氢山梨糖醇）就是一种潜在的理想平台化学品。它的结构呈V形，两个四氢呋喃环之间的夹角为120°，羟基分别位于第2位和第5位碳原子上（图1左侧）。第2位碳原子上的羟基为外消旋构型，即指向V形分子外部，而第5位碳原子上的羟基则为内消旋构型，指向V形分子内部。正是第2位和第5位碳原子上羟基的构型差异，导致了异山梨醇的不同立体异构体——异马尼糖2和异伊多糖3的出现（图1中间和右侧）。异马尼糖的两个羟基均为内消旋构型，而异伊多糖的两个羟基则为外消旋构型。不同的构型使得这三种立体异构体在物理性质和化学性质上存在差异，比如熔点以及羟基的反应活性。实际上，内消旋构型的羟基能够与杂环中的氧原子形成分子内氢键，而外消旋构型的羟基则无法做到这一点。

异山梨醇的衍生物在聚合物工业[1][2]、作为溶剂[3]、表面活性剂或手性辅助剂用于立体选择性合成[4][5]等方面有着广泛应用[6][7]（图2）。正因如此，国际能源署在2020年修订的第41项任务报告中再次将异山梨醇列为重要的生物基化学品。此外，随着以木质素为首要原料的生物炼制工艺的推广，异山梨醇的未来供应量有望增加，因为该工艺使用异质催化剂（如Ru/C）进行还原催化分馏，而这些催化剂可与纤维素浆料一同回收[8]。这对于利用氢气及现有的合适Ru/C催化剂从纤维素中还原合成山梨糖（异山梨醇的前体）具有显著优势[8]。

目前，异山梨醇的大多数应用都是利用其羟基作为亲核试剂来合成各种酯类、碳酸酯和醚类（图2）。然而，异山梨醇的消除产物作为潜在平台化学品却鲜被关注（图2），这是因为人们对其形成机制了解不足，从而导致这类消除产物的低成本合成方法十分有限。其中比较典型的两种消除产物是二氢呋罗[3,2-b]呋喃和1,4:2,5:3,6-三氢-D-甘露醇。

二氢呋罗[3,2-b]呋喃是一种烷基烯醇醚，具有两亲性，因此可以用来制备新的异山梨醇衍生物[9][10]。事实上，二氢呋罗[3,2-b]呋喃的β位可发生亲电加成反应，α位可发生亲核加成反应。而1,4:2,5:3,6-三氢-D-甘露醇则被证明是一种优异的开环聚合单体，能够实现对高分子结构的高度控制[11]。

目前关于二氢呋罗[3,2-b]呋喃的合成研究总结见图3左侧。Kieber等人[12]和Villo等人[9]采用了类似策略，通过消除异山梨醇的5位羟基，合成了四氢呋罗[3,2-b]呋喃-3-醇。他们首先用硫酰氯处理异山梨醇1（图3），由于内消旋羟基的亲核性更强，因此选择性地生成了6-氯六氢呋罗[3,2-b]呋喃-3-醇。第5位碳原子上的氯化反应由于SN2机制而导致立体化学发生反转。随后，通过用强碱t-BuOK处理中间体6，实现了氯化氢的去除。

为获得异山梨醇的双重消除产物二氢呋罗[3,2-b]呋喃，Villo等人从异马尼糖2出发，试图得到二氯化的3,6-二氯六氢呋罗[3,2-b]呋喃，因为异马尼糖的两个羟基均为内消旋构型。然而令人意外的是，用t-BuOK处理并未得到二氢呋罗[3,2-b]呋喃，反而得到了单消除后的异山梨醇氯衍生物。为了实现外消旋羟基（第2位碳原子）的消除，Berini等人[13]和Ralph等人[14]首先选择了性地保护（即乙酰化）内消旋羟基。接着，他们用三氟甲酸酐将外消旋羟基转化为三氟甲酸酯，作为一种良好的离去基团，再通过强碱DBU将其消除，最终得到了四氢呋罗[3,2-b]呋喃-3-基乙酸酯[11]（图3）。

另一种消除产物1,4:2,5:3,6-三氢-D-甘露醇的合成则采用了两种不同策略。Saxon等人[11]和Cope与Shen[15]通过乙酰化保护内消旋羟基，得到酯类10，然后进一步将外消旋羟基转化为良好的离去基团（即甲磺酸酯），从而得到化合物12。经过脱保护处理后，可通过以下两种方法获得1,4:2,5:3,6-三氢-D-甘露醇：(i) 使用强碱t-BuOK[15]；(ii) 采用微热解装置（设定温度为300℃，并加入KOH）[11]。第二种策略中，Tundo等人[16]首先合成了异山梨醇双甲基碳酸酯14，然后在240℃下用水滑石催化剂处理，最终得到1,4:2,5:3,6-三氢-D-甘露醇。

从上述研究中可以看出，目前在这些异山梨酯消除产物4和5的合成与应用方面还存在诸多不足，阻碍了相关研究的进展。现有文献中最明显的缺陷在于，双消除产物二氢呋罗[3,2-b]呋喃至今仍未被成功合成和表征。大多数研究仍采用传统的化学催化方法（即在合适的溶剂体系中使用碱催化剂和底物）来尝试实现这一目标。相比之下，通过热解方式使异山梨酯发生消除反应以获得这些产物，仍是一个尚未探索的研究领域，该方法利用热能实现气相中的选择性消除，无需溶剂或催化剂。因此，本研究首次探讨了通过热解法合成二氢呋罗[3,2-b]呋喃和1,4:2,5:3,6-三氢-D-甘露醇这两种消除产物的可能性。

材料与方法
首先，将异山梨醇和异马尼糖转化为异山梨酯和碳酸酯，使其成为适合用于热解消除反应的前体（由于异伊多糖难以转化为这类酯类和碳酸酯，故未纳入研究）。随后，在小型分析型热解装置中进行热解反应，以便精确控制反应条件。对所有合成得到的起始材料进行了详细的表征分析，包括1H-NMR、13C-NMR、红外光谱以及熔点测定。

异山梨醇和异马尼糖
首先，通过快速热解实验评估了异山梨醇和异马尼糖在350℃时的热稳定性。热解曲线和质谱数据见补充信息中的图S.12-S.13。两种物质的热解曲线均只出现一个峰，分别对应异山梨醇（反应时间约为44.7分钟）和异马尼糖（反应时间约为37.9分钟），这体现了这两种异山梨酯的热稳定性。两种异构体不同的反应时间是由于它们与反应条件的相互作用存在差异所致。

结论
本研究表明，热化学热解是一种有效的手段，可用于获取难以获得的异山梨醇消除产物——二氢呋罗[3,2-b]呋喃和1,4:2,5:3,6-三氢-D-甘露醇。此外，研究还表明，异山梨醇衍生物前体中所选功能基团具有重要作用：与醋酸酯相比，甲基碳酸酯能更有效地促进Ei β-消除反应，从而提高反应的选择性和转化率。同时，立体化学结构也对反应结果有着重要影响。

作者贡献声明
埃米尔·德莫尔：写作——审阅与编辑、方法学、实验研究、正式分析、数据整理。
阿恩·德斯米特：写作——审阅与编辑、原始稿件撰写、实验研究、正式分析、数据整理。
弗雷德里克·龙塞：写作——审阅与编辑、方法学、实验研究。
托马斯·赫格巴特：写作——审阅与编辑、方法学、实验研究。
斯文·曼格林克斯：写作——审阅与编辑、方法学、实验研究。
斯特夫·吉塞尔斯：写作——审阅与编辑、原始稿件撰写。

利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。